肺结核合并感染.

肺结核合并其他感染的处理原则何礼贤复旦大学附属中山医院肺结核合并其他感染的临床类型1肺结核致肺结构破坏继发感染空洞或支扩张继发细菌、曲霉感染2肺结核患者医院获得性肺炎3免疫抑制宿主并发结核和其他病原体混合感染4肺结核合并COPD急性加重肺结核合并其他感染的处理原则确立诊断临床表现影像学病原学：最难，有时需要侵袭性技术抗结核与抗其他微生物治疗联合：取决于结核病的活动性经验性治疗与靶向性治疗的结合与统一参考指南和当地的耐药监测资料应用PK/PD理论指导临床治疗方案的制定与实施抗感染经验性治疗与靶向治疗的结合与统一•什么是经验性治疗（empirictherapy）•某类（种）感染病原谱及其流行病学分布规律•临床病情严重程度免疫状态用药限制因素（肝、肾功能）••••抗生素知识•当地耐药情况•循征医学证据经验性治疗虽属无奈，但绝对是必须的•临床微生物诊断技术发展滞后•某些部位的感染非创伤性手段难以获得无污染诊断标本•临床感染本身的复杂性和某些不确定性•为改善预后，任何感染特别中重症感染都必须及早抗菌治疗经验性抗菌治疗的不足•抗生素选择盲目性较大，增加选择性压力，也造成资源浪费•临床判断与决策难度大，受个人因素影响•给不规范行为留下空隙当前病原学诊断中存在的问题•不重视，送检率低•标本采集不规范•实验室设备和技术落后，观念陈旧•临床与实验室缺少沟通•临床医师不会分析细菌培养和药敏报告强调几点•抗生素使用前留取基本的和必要的标本•细菌培养要求定量或半定量，不要仅作定性•肺部感染患者侵袭性诊断技术的应用•药敏试验标准化经验性治疗要求广谱覆盖不等于“大万能”•根据不同类型感染病原谱的流行病学分布：晚发VAP—MDR-GNB、MRS、LpBSI—葡萄球菌、念珠菌、GNB•结合当地耐药资料•参考先期用药情况•宿主状况和药物不良反应经验性治疗向靶向治疗转换的意义•及时经验性治疗以改善预后与靶向治疗避免选择性耐药之间找到的结合点和平衡点•一个目标两步走！同一治疗两步实施！•是对传统处方原则与习惯的重大修正•有助于澄清目前抗菌治疗的诸多混乱临床治疗反应的评价指标问题•SIRS的诊断指标＋器官感染的相应表现•肺炎的评价还包括：意识水平、痰的性状、氧合状况、气道阻力、肺顺应性等，影像学改善常常较迟，不能作为主要参考指标•发热是重要指标，但不要看成唯一指标•参考病原学检查改用窄谱抗菌治疗出现病情反复怎么办?•原因1.病原学诊断结果的特异性和敏感性存在问题2.存在或新出现其他部位感染3.其他：药物反应···•处理根据可能的原因给予相应处理肺部感染的重要国际指南IDSA/ATS2007关于CAP经验抗菌治疗的推荐方案病人情况优选抗菌治疗意见门诊1、原来健康者最近3月内未用过抗生素2、合并症（慢心、肺、肝、肾疾病，糖尿病，肿瘤等）或最近3月内应用过抗生素A大环内酯类B多西环素A呼吸喹诺酮(莫西、吉米、左氧750mg)B新大环内酯类+β-内酰胺类优选高剂量阿莫西林/克拉维酸或头孢曲松、头孢呋辛、多西环素3、大环内酯高水平耐药(MIC≥16μg/ml)Sp菌株高感染率(＞25％)地区，无合并症CAP考虑采用(2)所列药物病人情况优选抗菌治疗意见住院(非ICU)A.呼吸喹诺酮类B.新大环内酯类+β-内酰胺类（头孢噻肟、头孢曲松、氨苄西林/舒巴;选择性病例应用厄他培南）；多西环素可代替大环内酯类；青霉素过敏者用呼吸喹诺酮。注意喹诺酮类的合理应用在CAP未排除肺结核时尽量不应用喹诺酮类抗菌药物。国际上已有不少报道，由于不确当使用喹诺酮类导致肺结核诊断延误。喹诺酮类治疗结核病必须严格掌握适应症，仅适用于复治（特别是耐药）结核病和敏感非结核分枝杆菌病的治疗，不应用于所谓“重症”或“疗效不佳”的初治结核病。病人情况优选抗菌治疗意见ICU通常情况特殊考虑铜绿假单胞菌β-内酰胺类(噻肟、曲松、氨苄西林/舒巴坦)+阿奇霉素/呼吸喹诺酮类呼吸喹诺酮+氨曲南(青霉素过敏)A.抗假单胞菌β-内酰胺类+环丙沙星B.抗假单胞菌β-内酰胺类+氨基糖苷类（老年人慎用）+阿奇霉素C.抗假单胞菌β-内酰胺类+氨基糖苷类+抗肺球喹诺酮类。青霉素过敏者以氨曲南代替上述β-lact万古霉素或利奈唑胺CA-MRSAATS/IDSA2005推荐HAP、VAP的最初经验型治疗：无MDR已知危险因素、早发性、任何严重度可能病原体推荐抗菌药物肺炎链球菌流感嗜血杆菌MSSA敏感的EGNG大肠肺克变形沙雷头孢曲松、或左氧、莫西、环丙、或氨苄西林/舒巴坦，或厄他培南肺克变形沙雷ATS/IDSA2005推荐HAP/VAP的最初经验性治疗：晚发、MDR危险因素和所有重症肺炎MDR铜绿（PA）产ESBL肺克不动杆菌抗PA头孢（CEF、CTD），或抗PA碳青霉烯类，或β-lact/酶抑制剂（P/T）+抗PA-FQs（环丙、左氧），或AMG（阿米卡星、庆大、妥布）MRS利奈唑胺或万古军团菌MAL或FQsAJRCCM2005；171：3882005ATS指南MDR引起HAP、HCAP和VAP的危险因素•先前90d内接受过抗菌药物•住院≥5d•在社区或特殊医院病房中存在高频率耐药•HCAP存在危险因素最近90d内住院≥2次居住在护理之家或扩大护理机构家庭静脉治疗（包括抗菌素药物）30d内慢性透析治疗家庭伤口护理家庭成员携带MDR病原体•免疫抑制性疾病和/或治疗晚发或MDR－HAP,VAP,HCAP最初经验性抗生素静脉给药剂量抗生素剂量抗生素剂量抗PA头孢类氨基糖苷类CEF1.0-2.0q8-12hGM7mg/kg•dCTD2.0q8hTBM7mg/kg•d碳青霉烯AMK20mg/kg•dIMP0.5q6h或1.0q8h抗PA-FQSMEP1.0q8hLVF750mgqdCIP400mgq8h-L/-LAI万古霉素15mg/kgq12hPiP/Taz4.5q6h利奈唑烷600mgq12h23IDSA2008关于（肺）曲霉病的推荐治疗（1）类型治疗评述首选另换侵袭性肺曲霉病VCZ(6mg/kgivq12h×1d,随后4mg/kgivq12h;口服剂量200mgq12h)L-AMB(3~5mg/kg*div),ABLB(5mg/kg*div),CPF(70mg/dIV,以后50mg/div)MCF(100~150mgiv,?)PCZ(200mgqid,以后400mgbidpo)ITCZ（剂量取决于剂型）缺少临床资料，初始联合治疗不常规推荐；增加或转换另一类型药在具体病人补救治疗时可以考虑24IDSA2008推荐(肺)曲霉病的推荐治疗（2）类型治疗评述首选另换慢性坏死性肺曲霉病(亚急性侵袭性肺曲霉病)类似侵袭性类似侵袭性因为需要很长疗程，在经过一段时间的静脉给药后，应考虑转换为口服三唑类药物如伏立康唑、伊曲康唑过敏性气管肺曲霉病ICZVCZ(200mgq12hpo)或PCZ(400mgbidpo)激素是治疗的基石，ICZ具有减少激素剂量的作用25•动物模型研究AmpB治疗曲霉病呈现剂量-效应关系，但临床研究未能证明，而高剂量组毒副反应发生率增加•卡泊芬净在常规治疗不能耐受或抵抗的病例有效率可达40%；在侵袭性肺曲菌病较播散性曲菌病疗效高（50%对23%），药物相关肾、肝毒性发生率5%26•侵袭性肺曲菌病的疗程未确定，至少6～12周；在免疫抑制患者应在免疫抑制期间持续始终，直至病灶消失；抗真菌治疗成功者其后仍需免疫抑制剂治疗时，持续或恢复抗真菌治疗可预防残留病灶（目前影像学技术可以不被显示）的复发•局限性侵袭性肺曲菌病外科治疗指征：①病灶紧邻大血管或心包；②来自单个空洞的咯血；③侵及胸壁。外科治疗决策应当个体化2006年GOLD推荐治疗方案分级口服治疗一线药物口服治疗二线药物胃肠道外给药推荐药物Aaa1Aaaaaaaaa轻度加重,无危险因素如患者只有一个主要症状，无需接受抗菌药物治疗-内酰胺酶类药(青霉素,氨苄西林/阿莫西林)四环素甲氧苄啶-内酰胺酶类/-内酰胺酶类抑制剂(阿莫西林复合剂)大环内酯类(阿奇霉素,克拉霉素,柔红霉素)2/3代头孢菌素酮内酯类泰利霉素B组B:中度加重,有危险因素-内酰胺酶类/-内酰胺酶类抑制剂(阿莫西林复合剂)氟喹诺酮类莫西沙星吉米沙星,左氧氟沙星-内酰胺酶类/-内酰胺酶类抑制剂(阿莫西林复合剂,氨苄西林/舒巴坦)2/3代头孢菌素氟喹诺酮类莫西沙星,左氧氟沙星C组C重度加重,合并绿脓如患者可能合并铜绿假单胞菌感染氟喹诺酮类环丙沙星,高剂量左氧氟沙星氟喹诺酮类环丙沙星,高剂量左氧氟沙星或抗绿脓头孢菌素AECOPD抗菌药物推荐方案应用PK/PD理论指导抗菌治疗定义•药动学（Pharmacokinetics,PK）–机体如何处理药物–浓度－时间•药效学（Pharmacodynamics,PD）–药物如何作用机体（微生物）–效应－剂量定义•PK/PD指标–药物体外活性与体内过程的整合–药动学参数（如AUC、峰浓度）和微生物参数（如MIC）之间的定量关系称之为PK/PD指标。体外抗菌活性(药效学参数之一)抗菌活性主要参数：最低抑菌浓度（MICs;MinimalInhibitoryconcentrations)最低杀菌浓度（MBCs;MinimalBactericidalConcentrations)MIC50、MIC90MBC50、MBC90优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性不能说明杀菌活性的时间长短MBC：杀菌活性率，不能表示是否提高浓度杀菌效率MIC：不能提供是否有抗生素接触后产生的持续抑制作用PAE(抗生素后效应)PAE-SME(抗生素后亚MIC效应)PALE(抗生素后白细胞增强作用)MIC的缺陷MIC的缺陷•反映体外的活性，没有考虑药动学的因素•是细菌耐药的表型，不是基因型•敏感性折点大多缺少完善的临床试验证据•仅以血清浓度进行评价，不考虑感染部位，会造成混乱•各国标准不一致，有的差别很大TimeMIC•青霉素•头孢菌素•单酰胺•碳青霉烯类•大环内酯类•克林霉素•氟胞嘧啶Peak:MIC•氨基糖甙•喹诺酮•酮内酯•两性霉素B•甲硝唑AUC:MIC•链阳霉素•替考拉宁•万古霉素•四环素•阿奇霉素•喹诺酮•氟康唑•恶唑烷酮PK/PD参数依据PK/PD抗菌药物分类浓度依赖性时间依赖性与时间有关、但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决与峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、daptomucin、甲硝唑多数β-内酰胺类、林可霉素类、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要参数TMIC和AUCMIC主要参数TMIC、PAE、T1/2AUC/MIC抗菌药物—据杀菌活性分类第一大类：时间依赖杀菌作用（持续后效应------无或轻、中度）•-LAbx（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环（红、克）、四环、链阳、万古、唑类抗真菌药•在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱合•杀菌范围主要依赖于接触时间•TMIC是与临床疗效相关的主要参数第二大类浓度依赖杀菌作用药物•氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑，酮内酯，两性霉素B•投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及杀菌范围也越大•24小时AUC/MIC、Cmax/MIC是疗效相关的主要参数时间依赖性抗生素-内酰胺类•在肺炎链球菌感染的动物模型研究表明：临床满意疗效必须达到青霉素TMIC40%头孢菌素TMIC50%•在人急性中耳炎的研究表明，TMIC达到40%时，细菌学清除率达85%-100%•近年研究显示治疗GNB感染，TMIC必须达到60%-100%喹诺酮类•通常要求Cmax/MIC≥10AUC/MIC（AUIC）：G+球菌25-30G-杆菌100-125•近年研究认为，治疗G+球菌感染AUIC25-30仅是动物模型以达到抑菌作用为评价终点目标而获得的数据，如果以肺炎链球菌杀灭达到3log为