肺表面活性物质的替代治疗

早产儿和足月儿呼吸窘迫表面活性物质替代治疗摘要：早产儿表面活性物质缺乏是早产儿呼吸衰竭发病率和死亡率的主要原因。肺表面活性剂的应用大大降低了早产儿的死亡率和呼吸系统疾病的发病率。肺表面活性剂的缺乏亦可见于晚期早产儿、呼吸窘迫的足月新生胎粪吸入综合征患儿和肺炎、败血症，甚至肺出血患儿；应用肺表面活性物质可能有利于这些婴儿。本文总结了一些关于表面活性剂替代治疗的指征，用法，用量和结果的证据。同时也对气管插管的临床策略、肺表面活性物质的管理、持续气道正压通气的拔管策略和持续气道正压通气对早产儿预后的影响及肺表面活性剂在早产儿的应用进行了综述。前言：自上世纪90年代起开始应用肺表面活性物质治疗早产儿肺表面活性物质缺乏，因其安全性和高效性被广泛认可【1】。随机对照试验证实，通过对早产儿呼吸窘迫综合征管理，证实了应用肺表面活性物质后，可降低28天内的低死亡率，减少肺漏气的发生率（气胸、肺间质气肿），并降低慢性肺疾病或死亡的风险（表1）【2-11】。随后的试验表明，预防或早期应用表面活性剂可减少气胸，肺间质气肿的发生，并提高生存率，并不增加支气管肺发育不良（BPD）的发生率。然而，最近的一项随机临床试验表明，预防性应用表面活性剂不再适用于持续气道正压通气（CPAP）【5】。这份临床报告更新了美国儿科学会的2008份报告【1】。在以前的报告中，一些重要的临床课题都是围绕着肺表面活性物质的应用，包括是预防给药还是救助治疗、药物准备和用药方法、肺表面活性物质和类固醇的协同作用、肺表面活性物质用于RDS以外的呼吸系统疾病的治疗。另外，还包括CPAP治疗RDS的疗效、肺表面活性物质替代治疗以及INSURE的疗效（气管插管后予肺表面活性剂制剂，拔管后行CPAP治疗）。表1表面活性剂替代治疗的荟萃分析：动物源性和合成表面活性剂的预防与抢救结果预防性应用表面活性剂治疗性应用表面活性剂动物提取人工合成动物提取人工合成NRR(95%CI)NRR(95%CI)NRR(95%CI)NRR(95%CI)新生儿死亡率80.60(0.47–0.77)70.70(0.58–0.85)100.68(0.57–0.82)60.73(0.61–0.88)气胸90.40(0.29–0.54)60.67(0.50–0.90)120.42(0.34–0.52)50.64(0.55–0.76)肺间质性肺气肿60.46(0.36–0.59)20.68(0.50–0.93)80.45(0.37–0.55)40.62(0.54–0.71)BPD80.91(0.79–1.05)41.06(0.83–1.36)120.95(0.84–1.08)50.75(0.61–0.92)BPD/死亡80.80(0.72–0.88)40.89(0.77–1.03)120.83(0.77–0.90)40.73(0.65–0.83)表面活性剂在早产儿临床试验中的有效性表面活性剂的试验对象包括23至34周的出生的早产儿和/或出生体重介于500g和2000g之间的新生儿【1–12】。此研究亚组分析结果表明，应用表面活性剂治疗死亡率下降最明显的是胎龄小于30周或出生体重1250克的早产儿【12】。此外，和未应用表面活性剂组比较，表面活性剂的应用可减少气胸、肺间质气肿的发生，同时降低了患儿死亡率和BPD的发生【12】；这些研究结果表明，应用表面活性物质可减轻肺损伤，而对其他并发症（如BPD，脑室出血，坏死性小肠结肠炎，医疗–相关感染，早产儿视网膜病变，动脉导管未闭）的发生率没有影响，但这在一定程度上可能是由于应用表面活性剂替代治疗显著地降低了死亡率【13】。在妊娠小于27周的早产儿中，较早出现动脉导管未闭和肺出血的临床症状，可能因为表面活性剂治疗导致发病率有所上升。表面活性剂替代治疗同样对于患有RDS胎龄较大的近足月早产儿有效。表面活性剂预防给药与救助治疗表面活性剂预防性给药的定义是：对存在RDS高危因素的婴儿行气管插管并给予肺表面活性剂，主要为预防其病情进展为RDS，而不是治疗已确诊的RDS。在临床中这是可操作的，在产房中初步复苏前，在患儿出现呼吸窘迫的症状前，生后10到30分钟内经简单复苏后给予肺表面活性剂。而救助治疗是仅给予已确诊患有RDS的早产儿，最常于出生12小时内给药，且达到严重RDS的诊断标准。荟萃分析显示：在纳入CPAP之前，预防性应用表面活性剂给药组比救助性用药组死亡率降低（相对风险[RR]0.69;95%可信区间[CI]0.56-0.85;获益人数[NNTB]20）和气漏的风险亦降低（RR0.79;95%CI0.63-0.98）【14】。然而，将CPAP的应用纳入研究（NationalInstituteofChildHealthandHumanDevelopmentSUPPORTTrialandVermontOxfordNetworkDeliveryRoomManagementTrial）后再进行荟萃分析显示，预防性给药在死亡率（RR0.89;95%CI0.76-1.04）和气漏风险（RR0.86;95%CI0.71-1.04）方面并无优势【5】。此外，预防性应用表面活性物质的婴儿与持续应用CPAP的婴儿相比，BPD发病率和死亡率结增高（RR1.12;95%CI1.02–1.24）。进一步分析显示病情稳定的无论是应用或没有应用CPAP的患儿相比较预防性给予表面活性剂，其脑室内出血（RR0.91;95%CI0.82–1.00）和重度脑室内出血（RR0.87;95%CI0.70–1.04）的风险有降低的趋势。这个结果难以解释，有可能是荟萃分析中纳入的研究样本有相当大的异质性。而发生其他并发症的风险，如早产儿视网膜病、动脉导管未闭和脑室周围白质软化，均无显著性差异。如单独分析胎龄小于30周的婴儿【5】，结果与上述类似。但是，接受表面活性剂预防性治疗的胎龄小于30周的婴儿其患慢性肺疾病的风险有上升的趋势（RR1.13;95%CI1.00–1.28），并且其死亡和BPD合并风险显著上升（RR1.13;95%CI1.02–1.25）。肺表面活性物质的早期治疗VS晚期治疗和预防性应用CPAP相比，虽然预防性使用表面活性剂没有统计学上的显著效益，但是几项研究已经表明无论是否早期应用表面活性剂都能改善患儿呼吸窘迫。早期应用被定义为生后1-2小时内的行表面活性剂的治疗，后期救援被定义为在生后2个或更多小时后应用肺表面活性剂。最近的一项荟萃分析显示早期（2小时内）应用相比较晚期应用表面活性剂，其死亡风险（RR0.84；95%CI0.74–0.95），气漏（RR0.61；95%CI0.48–0.78），慢性肺疾病（RR，0.69；95%CI0.55–0.86），慢性肺部疾病或死亡（RR0.83；95%CI0.75–0.91）概率显著降低。但早产儿其他并发症无显著差异【7】。早期应用表面活性剂后简易通气VS拔管后CPAP治疗（INSURE策略）INSUR策略在全世界都得到了广泛应用。在2008年以前进行的随机临床试验，INSURE策略和应用表面活性剂治疗的RDS患儿相比，显著减少机械通气的发生（RR0.67；95%CI0.57–0.79）和28天的用氧量【6】。在对氧需求进行对比分析研究时，治疗性应用表面活性剂组婴儿动脉导管未闭发生率较高，他们对氧需求大于0.45（RR2.15；95%CI1.09–4.23）。佛蒙特-牛津网络产房管理试验将648例孕26至29周出生的早产儿随机分配到3个治疗组：预防性应用表面活性剂后持续通气，预防性应用表面活性剂后快速拔管行CPAP辅助通气（INSURE）和单纯行经鼻CPAP辅助通气而不应用肺表面活性物质【15】。和接受预防性表面活性剂应用后持续通气的的婴幼儿组相比，INSERE组的死亡和并BPD风险的RR为0.78（95%CI0.59–1.03），CPAP组的死亡合并BPD风险的RR为0.83（95%CI0.64–1.09）。然而，经鼻CPAP组的患儿48%未行气管插管和54%未在接受肺表面活性剂。最近的一项荟萃分析显示，预防性应用表面活性剂（快速拔管后CPAP辅助通气）与早期CPAP辅助通气后选择性使用表面活性剂治疗相比其死亡风险或BPD发生率升高（RR1.12；95%CI1.02–1.24；受害人数17）【5】。对于出生体重≥1250克，轻度至中度RDS患儿，选择性插管应用表面活性剂降低了机械通气的需求，但是没有减少吸氧、机械通气或住院时间【16】。天然VS人工合成表面活性剂药品市场上有各种各样的动物源性和合成表面活性剂（表2）；两者都是有益于RDS早产儿治疗。动物源性表面活性剂是将牛或猪肺提取的表面活性剂部加以修改或纯化。相比较第一代不含蛋白质的表面活性剂（如，考佛塞尔棕榈[Exosurf；葛兰素史克，英国米德尔塞克斯）【3】第二代动物源性表面活性剂（贝拉康坦[Survanta；雅培制药，北芝加哥，IL]，卡尔法坦[Infasurf；ONY公司，阿默斯特，纽约]，[固尔苏；凯西制药，帕尔马，意大利]）可降低死亡率（RR0.86；95%CI0.76-0.98；受害人数40）和减少气胸发生（RR0.63；95%CI0.53-0.75；受益人数22）【4】。动物源性表面活性剂含有一定量的表面活性蛋白B（SP-B）。SP-B加快气-水界面磷脂的吸收速率，参与管状髓鞘形成，并具有抗炎特性。然而，目前还不清楚各种动物源性产品的临床结果是否存在显著差异。最近一种人工合成的表面活性剂（lucinactant），包含一个21个氨基酸、模拟SP-B的活性，被批准用于预防和治疗早产儿RDS【18,19】。与动物源性表面活性剂（beractant或poractant）相比，lucinactant被证明是等效的【18,19】。用动物源性表面活性剂和人工合成表面活性剂治疗早产儿，其发病率（脑室内出血，脑室周围白质软化症，肺出血，脓毒症，动脉导管未闭，早产儿视网膜病变，坏死性小肠结肠炎和BPD）之间均无显著性差异。表面活性剂的应用表面活性剂给药策略以每个产品说明书为准【1】。其给药剂量、频率和步骤已通过实验研究规范化。此外，在给药间隔重复剂量给药，与给予安慰剂或单剂量给药相比，可降低死亡率和发病率【10】。然而，鉴于患RDS的早产儿体内表面活性剂的半衰期较长【20】，每次给药间隔不应小于12小时，除非表面活性剂因传染性疾病、胎粪或血液失活。一些厂家推荐给药间隔短于12小时，但并未基于人体药代动力学数据。表面活性剂给药途径可能导致瞬间气道阻塞、血氧饱和度下降、心动过缓，并改变脑血流量和脑电活动。表面活性剂的分布也可快速改善肺容积、功能残气量和顺应性。因此，有必要设置好迅速改变的机械通气参数，以尽量减少肺损伤和气漏的风险。每次表面活性剂给药都应由具有专业知识的临床医生负责。传统的表面活性剂给药途径是通过气管内一次性注入【21】或缓慢注射【19】。在动物模型中，相比超过30分钟的、通过侧孔适配器的气管内注射途径，断开接机械通气后通过气管内bolus给予表面活性剂，并且可使药物更均一地分布【22】。然而，一个小型的早产儿临床试验的结果显示给药途径无显著性差异【23】。注射给药途径在给药过程中更常发生气管插管内回流。当bolus给药或通过侧孔适配器1分钟注射时也会发生这种情况【24】。因为数据是相互矛盾且有限的，目前最优的表面活性剂给药途径还没有定论。另外，也没有足够的证据推荐表面活性剂最佳的负荷量或给药的最佳体位。一些临床试验评价了一系列替代气管内给予表面活性剂的给药途径【25-32】，包括雾化吸入表面活性剂、表面活性剂的喉罩气道—半自动给药、经咽灌注表面活性剂和薄气管插管给予表面活性剂。理论上，以上每个方法都可使自主呼吸的婴儿不经插管而给药。在最近的一项研究中，Göpel等【25】随机将220名早产儿（26至28周）分为表面活性剂通过薄塑料导管（使用喉镜）给药组和表面活性剂作为救助治疗给药组。所有的婴儿都辅以CPAP。28天内，前者显著减少了机械通气和氧气疗法的需求。但我们仍需要更多的数据来帮助医生选择