肾保护作用药物的研究新进展

肾保护作用药物的研究新进展近年来，慢性肾脏病(chronickidneydisease，CKD)及其引起的终未期肾病(end—sfagerenaldisease，ESRD)在全球的发病率逐年提高。美国第三次健康营养调查数据(NHANESⅢ)显示，20岁以上人群CKD患病率高达11％：尿毒症患者心血管疾病病死率则是普通人群的35倍。我国广州市城区普通人群流行病学凋查结果显示，CKD的患病率高达为10．1％。CKD具有患病率高、医疗费用巨大、易合并心血管疾病而导致病死率、致残率高等特点。因此，不论为肾功能正常还是患有CKD的患者处方药物时，临床医师都应关注并使用具有肾保护作用的药物，使患者长期药物治疗的获益最优化。本综述对具有肾保护作用的中西成药进行总结，为临床药物治疗提供依据，促进合理用药。1活性维生素D维生素D通过多种途径减少蛋白尿，降低甲状旁腺激素(parathy-roidhormone，PTH)水平，降低CKD患者心血管事件的发生率和死亡率，抑制肾脏纤维化，延缓CKD向终末期肾脏病的发展。1．1对CKD蛋白尿的影响活性维生素D通过作用于肾素-血管紧张素系统(reninangiotensinsystem，RAS)发挥降蛋白尿的作用。FishbonS等对61例CKD蛋白尿400mg／d的患者给予活性维生素D制剂和安慰剂治疗观察6个月，研究结果发现，维生素D治疗组患者的蛋白尿下降了17．6％。另一项对CKD3-5期非透析患者随访调查结果显示，应用骨化三醇后，患者蛋白尿减少。1．2对CKD心血管事件发生率和患者生存率的影响CKD维生素D缺乏者心血管事件死亡率及总死亡率较非维生素D缺乏者死亡风险明显增高。Sugiura等研究结果发现，CKD患者骨化三醇治疗24周，心血管事件的发生率较对照组明显减少。另外一项帕立骨化三醇临床对照试验结果发现，患者口服帕立骨化三醇48周后，左心室容积指数明显下降。Wolf等对5万多例CKD透析患者生存率的调查结果发现，给予活性维生素D制剂患者2年生存率提高26％。2抗高血压药2．1血管紧张素转化酶抑制剂(angiotertsinconvertingenzymeinhibitor，ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(angiotensinreceptorinhibitor，ARB)目前，已经明确ACEI或ARB类降乐药能够降低尿蛋白、保护肾功能。国内、外治疗指南也将ACEI及ARB列为高血压病合并肾损害患者的首选降压药。大量临床研究结果显示，ACEI对非糖尿病肾病有明确的肾脏保护作用。REIN研究结果证实，雷米普利可延缓非糖尿病肾病患者肾功能的进展。而对于糖尿病肾病(diabeticnephropathy，DN)患者，其结果并不完全一致。有6项研究观察了352例2型糖尿病患者，结果发现ACEI降蛋白尿作用明显优于其他降压药。Ruggenenti等报道雷米普利在2型DN患者未出现延缓肾功能不全的进展的作用。RENAAL研究和IDNT研究均显示，ARB治疗可明显减少2型糖尿病患者终点事件(肌酐倍增，ESRD或死亡)的发生。MARVAL研究和IRMA-II研究也证实ARB治疗对早期DN有益。ACEI和ARB联合使用的肾脏保护作用尚有争论。一些小型试验结果显示，ACEI联合ARB治疗CKD疗效更好；氯沙坦联用群多普利治疗DN试验以及应用坎地沙坦联用赖诺普利降低尿白蛋白／肌酐比值等结果均显示较单用疗效更佳，舒张压降低更明显。但长期单独替米沙坦和替米沙坦与雷米普利联用的全球终点试验研究结果表明，ACEI联合ARB治疗组疗效并不优于单药治疗组。2．2钙通道拮抗剂大量研究结果认为，钙通道拮抗剂(calciumchannelblocker，CCB)具有肾保护作用，但这些临床研究多为在ACEI或ARB治疗基础上的联合治疗，CCB单用的肾保护作用尚存在争议。一项左旋氨氯地平肾保护作用的Meta分析结果表明，左旋氨氯地平的肾功能保护作用的强度与ACEI或ARB相同。另一项长达3年的临床研究结果表明，氨氯地平在降压的同时有肾脏保护作用，而且与ACEI类药物作用强度相同。然而AASK和IDNT的研究结果表明，与ACEI或ARB相比，单用氨氯地平并不能使高血压病合并严重肾功能损伤的患者延缓肾功能的损伤或减少尿蛋白；而且非二氢吡啶类钙拮抗剂和二氢吡啶类钙拮抗剂对肾功能的作用也存在差异。一项纳入28项随机对照研究的荟萃分析结果表明，非二氢吡啶类钙拈抗剂降尿蛋白水平明显低于二氢吡啶类钙拮抗剂。3降糖药3．1格列酮类药物格列酮类药物除胰岛素增敏作用之外，还可通过抗炎效应、抑制系膜细胞增生、抑制肾小管间质纤维化等参与其肾保护效应。Nakamura等的临床研究结果表明，在糖化血红蛋白无差异的情况下，曲格列酮较对照组显著降低2型糖尿病患者微量白蛋白尿及尿白蛋白排泄率(UAER)。Bakris等研究结果发现，罗格列酮治疗52周后，2型糖尿病患者的UAER较格列苯脲组明显降低，并且UAER的降低与空腹血糖和HbA1c无显著相关。3.2胰高糖素样肽-1类似物（GLP-1）和二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4）研究结果发现，GLP-1通过GLP-1受体对肾脏起到保护作用，且这种保护作用与其降血糖作用无关。目前，有关GLP-1类似物肾保护作用的研究多为联合治疗。临床研究认为，利拉鲁肽能进一步强化RAS抑制剂对DN患者的肾保护作用。DPP-4抑制剂通过减少GLP-1的降解，达到降糖目的。动物实验和临床研究结果均表明，DPP-4具有降糖以外的肾脏保护作用。胡军等研究结果显示，西格列汀治疗2型DN患者12周后，胱抑素村、β2微球蛋白水平下降较口服普通降糖药组更加明显，2组的差异有统计学意义（P0.05）。该研究结果提示，西格列汀能显著改善早起DN的肾脏损害程度。Hiroko等和王菁楠等研究结果均证实西格列汀降2型糖尿病患者微量白蛋白尿的作用。尽管以上这些研究表明DPP-4抑制剂有肾保护作用，但临床研究样本偏小，仍需要多中心、大样本的研究证实。4他汀类药物目前多数来自大样本前瞻性试验的Meta分析均显示，CKD患者应用他汀类药物可减少心血管事件的发生，有效降低CKD患者整体病死率和心血管疾病病死率，但他汀类药物对CKD终末期进行透析治疗的患者心血管事件的预防作用尚有争议。最近一项纳人48429例患者的31项临床试验的Meta分析结果表明，他汀类药物可减少全因死亡率及心血管事件死亡率。但AURORA试验结果表明，瑞舒伐他汀对血液透析患者复合终点事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中)的发生无显著预防作用。对于他汀类药物的肾保护作用，目前各项研究结果并不一致。最近发表的Meta分析结果认为，他汀类药物可保护肾功能，延缓CKD进展。但2014年Cochrane发表了关于他汀类药物对非透析CKD患者作用Meta分析，入选50项研究共45285例患者，该Meta分析结果并不能证实他汀类药物的肾保护作用。5免疫抑制剂肾移植后的人/肾存活率与免疫抑制剂的应用密不可分，肾移植后急性排斥反应直接影响了移植肾的长期存活，因而肾移植术后，免疫抑制剂的应用是移植成败的的重要环节。日前常用的免疫抑制剂有环孢素A（CsA）、他克莫司、西罗莫司、依维莫司及霉酚酸酯等。CsA、他克莫司属于钙调神经蛋白酶抑制剂，也是目前最常用于肾移植患者的免疫抑制剂。CsA应用于器官移植，可明显提高了移植器官的存活率，但也常常造成术后肾毒性、机遇性感染和肿瘤等不良反应发生率增加。他克莫司主要的优势是逆转在应用环孢素时产生的耐激素急性排斥反应，降低慢性排斥反应的发生率。他克莫司联合抗增殖药物(以吗替麦酚酯为主)和皮质激素的治疗方案目前成为肾移植临床首选。但长期服用他克莫司可致慢性移植肾毒性，增加新发糖尿病或空腹血糖障碍的发生率，并能导致异常的动脉结构重塑，是导致慢性移植肾失功的原因之一，也会增加心血管疾病的发病率和死亡率。近年新型临床药物包括大环内酯类抗菌药物西罗莫司和依维莫司，选择性蛋白激酶C抑制剂sotrasaurin、Janus激酶-3抑制剂托法替尼以及CTLA-4融合蛋白贝拉西普等。Langer等通过依维莫司早期联合较少剂量他克莫司应用于肾移植患者的III期临床试验，结果证实患者的肾功能较好，明显降低急性排斥反应发生率及移植物失活率，安全期可延至移植术后12个月。随机标签开放ASSET临床试验，采用依维莫司联合他克莫司，以减低后者剂量。研究结果表明，依维莫司有利于安全地减低他克莫司剂量。ORION临床试验比较了西罗莫司为主或他克莫司为主的治疗方案，研究结果表明，以西罗莫司为主的治疗方案未能改善肾移植预后。选择性蛋白激酶C抑制剂sotrastaurin，能通过独立于钙调神经磷酸酶的作用途径抑制T细胞早期活化。临床研究结果表明，与他克莫司相比Sotrastaurin有明显的降低排斥反应的作用，但在保护肾功能方面无明显差异。一项Jeaus激酶-3抑制剂托法替尼的临床研究结果表明，与环孢素相比，托法替尼可降低急性排异反应，保护肾功能，减少间质慢性纤维化及肾小管上皮细胞萎缩的发生率。最新一项Meta分析结果显示，贝拉西普可降低钙调神经磷酸酶抑制剂的毒性，保护肾功能，而不增加急性排异反应。．6中药的肾保护作用传统中医理论中“肾”范畴与西医学不同，所有与其生理功能相关的均包括在内。《黄帝内经》言：“肾为先天之本，主生殖，主水液代谢，主纳气；肾藏精，主骨生髓，上通于脑，开窍于二阴，其华在发，内寓元阴元阳，为五脏六腑、阴阳之根本”。由此可见，中医肾脏病学的范同较西医肾脏病学广泛，凡与中医肾生理特点和病理变化有关的疾病均归属于中医肾脏疾病，如肾不纳气导致的喘证，小儿肾气不足导致的生长发育迟缓，成年男子“肾藏精”功能不及引起的不育，女子肾阴不足导致的月经不调、滑胎等，都属于肾脏疾病范畴，因此中成药的肾脏保作用也应从不同病机出发，辨证论治。6．1中医护肾养肾基本治则及常用中成药举隅中医肾病起病隐匿，有许多患者早期常无明显的身体症状或检测指标异常现象，因此在辩证过程中要注意结合患者体质及诱因综合考虑，笔者将中医肾病领域常用的制法分为以下八个类型。6.1.1气因同补法：此种类型的患者多属气阴两虚，日久耗气，气虚不能摄血，故临床多伴血尿症状；血为阴分，血尿日久，必伤阴津，加之脾虚气血生化不足，且部分患者长期服用激素，久用纯阳制品易耗伤肝肾之阴而致气阴两虚。针对此种类型，可选用肾炎康复片、三芪口服液等具有健脾补肾，益气养阴之功效中成药，效果甚好。6．1．2滋补肝肾法：肝肾两虚患者症见形体消瘦，腰膝酸软，颧红盗汗，耳聋耳鸣，骨蒸潮热，大便干结，苔薄黄或少苔，脉细数等。排除湿浊祛邪外，应选用补虚滋阴，调补肝肾之法。六味地黄丸、杞菊地黄丸、大补阴丸及左归丸等中成药均为临床滋阴补肾之佳品。其中，六味地黄丸临床使用最多，方中重用君药熟地滋阴补肾，填精补髓，佐以补肝肾的山萸肉和补脾气的山药两位臣药，配以茯苓、丹皮、泽泻三味“泻药”，三补三泻，且常与加味逍遥丸合用于治疗围绝经期妇女肾阴虚之失眠、心悸等症。6．1．3益肾健脾法：舌质胖淡，纳呆便溏，神疲乏力，脉沉细或沉迟，肢冷畏寒，下肢浮肿乃脾肾气虚型患者主要表现为，宜采用益肾健脾，利水消肿法固其根本。西医肾病中高发的慢性肾小球肾炎发病机理与机体免疫功能紊乱有关，和中医的脾肾气虚型肾病颇为类似。临床常应用百令胶囊、金水宝胶囊、至灵胶囊和补中益气丸等中成药加以调理，以达到固本强肾的目的。百令胶囊与金水宝胶囊则纯以补虚为主，其成分是发酵冬虫夏草菌粉，具有双向调节机体免疫功能，起到补脾肺肾，兼益精气，养肾护肾的作用。6．1．4温补肾阳法：有些肾病患者临床表现面色苍白或咣白，腰腹冷痛，伴有水肿，尿昼少夜频，口淡不渴，畏寒肢冷，脉象沉弱此乃脾肾阳虚、虚寒内生所致，多属于中医“虚劳”“关格”等病的范畴。治疗此类患者应以温补肾阳，化气行水为主要治则，脾肾阳气充足，则气化得力，二便通，水肿消。临床常用金匮肾气丸、右归丸、桂附地黄丸等中成药进行治疗。6．1．5清利湿热法：湿热雍滞型患者症见皮肤疮痈，咽喉肿