肾移植后脑血管病的诊断与防治

肾移植后脑血管病的诊断与防治眭维国①邹和群②△肾移植后10年内脑卒中的患病率是7.97％，从接受肾移植到发生卒中的平均时间是49.3个月。移植前所患肾脏疾病为糖尿病肾病和常染色体显性遗传多囊肾(ADPKD)、外周血管疾病、年龄＞40岁、高血压是发生卒中的危险因素。其中糖尿病肾病、外周血管疾病和年龄超过40岁是卒中的高危因素。肾移植后，应根据不同原发疾病、不同器官损害程度以及并发症的不同，从全身多个系统进行脑血管病的综合防治。1临床表现肾移植后脑血管病包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中。肾移植后脑出血比一般人群发生率高，且卒中后死亡率高。在Ferreiro报道的肝移植后颅内出血病例中，4／9为大脑或小脑血肿，3／9为硬膜下血肿，2／9为蛛网膜下腔出血。高血压引起的出血部位主要是基底核、丘脑、小脑和脑叶出血。FK506可引起多灶性脑梗死。环孢素也可造成脑梗死。因感染、脱水和循环中促凝物质引起的静脉窦血栓形成可导致双侧、多灶性梗死伴出血。霉菌性动脉瘤主要并发蛛网膜下腔出血和脑实质出血。ADPKD患者最常见的神经系统并发症为动脉瘤破裂所致的颅内出血，最常见的部位是大脑中动脉，而普通患者最常见的部位是颈内动脉。ADPKD患者较大动脉瘤要比普通患者多见，ADPKD患者动脉瘤超过10mm的比率是27％，而普通患者为7％。ADPKD患者都有阳性家族史，而在普通患者中比例为14％。2诊断对于一般情况相对平稳的移植患者，脑卒中不难诊断。但对于重症监护中的移植患者，特别是多器官功能衰竭患者，脑卒中的表现可被掩盖。因此，重视移植后脑血管病的防治是关键。高血压引起的出血部位主要是基底核、丘脑、小脑和脑叶出血。对于双侧、多灶性脑梗死伴出血的肝移植患者，如果存在感染、脱水或循环中有促凝物质增加的情况，应考虑静脉窦血栓形成。对于真菌感染的患者，应注意霉菌性动脉瘤引起的蛛网膜下腔出血和脑实质出血。ADPKD患者最常见的出血部位是大脑中动脉。多种新的神经影像学诊断技术已在我国部分单位用于脑血管病的早期诊断。梯度回波(GRE)MRI识别脑出血的敏感性不低于CT。对于大脑半球缺血患者，普通CT扫描可以正常，而MRI弥散灌注技术能帮助我们早期诊断，这一技术已在国内不少单位建立。MRI血管造影能识别大血管栓塞和静脉窦栓塞。经颅多普勒超声、MRA、CT血管造影、导管血管造影等多种模式可结合起来进行血管学检查。对于所有缺血的移植患者应监测心电图和超声心动图，及时发现心律失常和心内膜炎。由于移植后(特别是肝移植后)曲菌感染的发病率高，对于大脑出血的移植患者应排除曲菌感染，注意有无心脏杂音或杂音的变化，进行超声心动图和培养检查。EEG周期性侧向癫痫电位有助于诊断大脑皮层坏死。3预防3．1脑血管病变的介入治疗对有症状的颈动脉狭窄可施行颈动脉内膜切除术。6143例经血管造影证实为轻、中或重度颈动脉狭窄的患者，在症状出现4～6个月内对颈动脉内膜切除术和最佳药物治疗的疗效进行比较。结果发现，外科治疗的益处与颈动脉狭窄程度有关，对于严重狭窄患者(造影示狭窄程度＞70％)，外科治疗几乎能完全消作此后几年内手术侧发生卒中的危险。对于中度狭窄者(造影示狭窄程度为50％～70％)亦能从外科治疗中得到部分益处。轻度狭窄患者(狭窄程度＜50％不能从颈动脉内膜切除术获益。血管内微创介入治疗还可用于治疗Alport综合征和ADPKD患者脑血管结构异常，包括颈动脉狭窄、颅内血管狭窄、颅内动脉瘤等。3．2正确降压建议临床医生在长期重度高血压患者降压治疗开始阶段或加强降压治疗的初期，不要使舒张压水平低于80mmHg。对于伴有长期严重高血压或／和高脂血症或糖尿病的移植后患者，或已有脑血管病表现的移植后高血压患者，或存在其他引起脑血管病的病因和诱因的移植后高血压患者，应该在制定降压方案之前，充分进行必要的脑血管检查和评价，根据病情可采用CT、MR、多普勒超声等检查，指导降压方案的制订。降压方案应该个体化，不可千篇一律。需要提请大家注意的是，JNC7已经删除了JNC6中的老年人高血压和收缩期高血压项目，增加了高危心血管病及预防中风复发项目，并指出有些高血压患者需减少初始药物剂量以避免不良反应。3．3抗凝和抗血小板第二次欧洲二级预防研究肯定了抗血小板药物预防脑血管病的作用。抗凝治疗适合与有房颤的卒中高危人群，后者主要是指有缺血性脑血管病症状、既往发生过缺血性脑卒中、确诊重要脑动脉闭塞或严重狭窄而暂时无法纠正的患者。华发林作用优于阿司匹林，不能耐受者用阿司匹林。抗凝治疗前应检查确定患者无凝血功能障碍和出血倾向。3．4纠正贫血客观地说，过去许多医生并不认为移植肾慢性失功患者的贫血需要完全纠正。事实上在长期接受治疗的患者中，相当多数仍处于轻至中度贫血状态。促红细胞生成素(EPO)具有神经元保护作用，能使卒中患者在功能等级评分表上临床转归更好，MRI证实梗死体积的发展更少。3．5纠正代谢紊乱3．5．1高脂血症高脂血症参与CKD脑血管病发生机制，为此应该更加重视对CKD高脂血症的治疗。3．5．2高同型半胱氨酸血症应用叶酸治疗有效降低移植肾失功患者原发和继发的高同型半胱氨酸血症，对预防CKD脑血管病发生也有意义。3．5．3糖尿病对糖尿病肾病患者应有效控制血糖。3．5．4胰岛素抵抗应用胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类(TZD)降糖药(如吡格列酮)治疗胰岛素抵抗(或称代谢综合征)，既可改善IR和控制血糖，同时能显著地降低血压，升高HDL，使LDL从小而致密的LDL转变成大而轻的LDL颗粒，改善内皮细胞功能和纤溶活性，减轻炎症反应。这些作用正是针对脑血管病的危险因素。3．6ACEIACEI在有效治疗高血压的同时，可恢复脑血流的调节，不影响基础脑血流。国际上著名的HOPE研究观察了雷米普利在预防2型糖尿病患者的心脑血管事件及肾脏保护作用，结果肯定了雷米普利对2型糖尿病患者的心脑肾保护作用。另一项著名的研究PR0GRESS的结论认为，培哚普利能有效预防中风复发。JNC7指出ACEI和噻嗪类利尿剂联合应用可降低中风复发率。3．7抗氧化治疗氧化应激促进动脉粥样硬化发生，提示抗氧化治疗对脑血管病预防有价值。3．8防治感染移植后应加强感染防治特别是肺炎衣原体、巨细胞病毒、幽门螺杆菌感染的检查和治疗。及时诊断和治疗移植后真菌感染(特别是曲菌和念珠菌感染)，有利于预防霉菌性动脉瘤形成，进而预防由此可能引起的蛛网膜下腔出血和脑实质出血。曲菌有侵袭血管的能力，这与霉菌性动脉瘤的形成和并发蛛网膜下腔出血和脑实质出血有关。3．9以微量白蛋白尿为早期干预靶点微量白蛋白尿的出现，是患有高血压、动脉硬化、糖尿病、代谢综合征、肾损害等疾病的移植患者脑血管病的早期干预靶点。3．10延缓进行性肾损害肾移植患者脑血管病的预防应从肾功能轻度损害阶段开始，全面开展延缓进行性肾损害的各种治疗措施对预防脑血管病有重要意义。3．11新的研究方向动物研究结果为临床预防脑血管病提供了新的途径。如：盐皮质激素受体拮抗剂--安体舒通和依普利酮，能够显著减少有卒中倾向的自发性高血压大鼠模型的蛋白尿和脑血管病；在自发性高血压模型大鼠给予钠通道阻断剂阿米洛利，结果使治疗组大鼠在观察期内无1例发生脑卒中，提示钠通道在此大鼠模型的脑血管病发病机制中起重要作用，同时提示钠通道阻断剂可能成为临床治疗高血压和预防卒中的药物；脑室内注射反义寡核苷酸减少脑内血管紧张素原和血管紧张素能显著减低肾性高血压大鼠的收缩压。4治疗4．1溶栓目前临床常用溶栓药物为尿激酶、尿激酶原、链激酶，阿克法司、tPA也已在临床应用。溶栓途径依Ⅳ、IA、Ⅳ／IA的顺序效果更好。4．2降压在急性中风时，要注意降压速度。在病人情况稳定或好转前，应把血压控制在中间水平，大约160／100mmHg。依照JNC7指南，发病24h内不给抗高血压药，除非溶栓治疗、收缩压＞220mmHg、舒张压＞120mmHg、平均动脉压＞130mmHg、肾衰竭、心肌梗死、充血性心力衰竭、高血压脑病(2级证据)。急性缺血性卒中患者不应使用舌下含服心痛定(3级证据)。4．3抗凝治疗抗凝治疗不能改善患者的神经功能缺损，但可预防深静脉血栓形成等并发症。抗血小板药物包括噻氯匹定、氯吡格雷、潘生丁不能代替阿司匹林。对于肝移植后抗心脂质抗体阳性的局灶性神经病变的患者，可用华法令治疗。4．4EP0EPO在动物卒中模型中是一种有效的神经保护剂，有抗氧化、抗炎症和其他有益作用。20例大脑中动脉卒中患者症状出现8h内用重组人EP0(rh-EPO)进行的探索性试验的2期结果。与安慰剂组相比，rh-EPO治疗的患者在功能等级评分表上临床转归更好，脑损伤标志物S100蛋白的血清水平更低，而且MRI证实梗死体积的发展更少。4．5FK506FK506在多种脑缺血模型中都显示出神经保护特性。在大鼠永久性和短暂性局灶性大脑中动脉闭塞模型中都有很强的神经保护作用。其作用机制可能是抑制神经元凋亡和非神经元细胞介导的炎症反应。4．6非受体结合雌激素类似物VanderSchaaf等用大脑中动脉闭塞动物模型检测了非受体结合雌激素类似物ZYC3的作用。结果发现，ZYC3可显著降低谷氨酸的细胞毒性，其效果超过雌激素的2倍，并且不与雌激素受体结合；在大脑中动脉闭塞前2h或闭塞前立即应用ZYC3，可显著缩小梗死体积，增加双侧脑组织局部脑血流，显示出有效的神经保护和血管扩张作用。4．7神经生长因子(NGF)血脑屏障对经外周给予的NTF的阻碍作用，使得经外周进入脑损伤的NTF浓度太低而难以产生显著疗效。经脑室或脑实质注射的给药方法虽然有效，但有创伤性，有可能并发感染。经鼻腔的嗅觉通路给药是近年新发现的一种中枢神经系统(CNS)给药途径。经鼻腔给予NTF能有效进入CNS。4．8神经干细胞(NSC)移植神经干细胞移植打开了脑血管疾病治疗的大门。NSC是一种较原始的具有自我更新和多种分化潜能的细胞，能向各种成熟神经细胞分化。NSC移植是通过其潜在的自我修复功能使受损组织得以新生。中枢神经系统可通过自身内源性干细胞来修复，只是由于条件不足而没足够的新生细胞。外源性NSC移植的动物实验已经取得了一些进展。利用基因工程修饰体外培养的NSC可使之向神经元分化的比例大大提高。脑源性神经营养因子(BDNF)对NSC的增殖、分化、成活、迁移和脑损伤后NSC的激活等方面具有重要作用，通过转染BDNF的NSC移植入宿主缺血坏死的脑区。骨髓间质干细胞(MSC)具有多向分化的潜能，且来源广泛，取材容易，可通过静脉注射移植。