肿瘤免疫治疗的基本原则

肿瘤免疫治疗的基本原则有二:一是免疫反应调节(免疫激动、免疫刺激和免疫修饰等)。二是直接使用免疫相关细胞因子。至于免疫治疗范畴外的生物治疗，如内分泌(激素)治疗、凋亡诱导治疗、抗血管生成治疗等，其理论基础是该类生物药物能够通过受体、配体、信号传导分子等发挥作用，对细胞的生长、分化、激活、凋亡、耐药、转移等生物学行为产生影响，或产生间接的生物学效应，减缓、抑制肿瘤的发生与发展。肿瘤主动免疫治疗的根本思想就是用肿瘤抗原在体内激发机体自身的免疫保护机制，从而达到治疗肿瘤或预防复发的作用。与其它治疗手段相比，主动治疗有以下几个特点:1通过主动免疫能够激发全身性的抗肿瘤效应，与手术、放疗相比，作用范围更加广泛，特别适用于多发病灶或有广泛转移的恶性肿瘤;2主动免疫治疗通过调动机体自身的力量达到抗肿瘤作用，与放疗和化疗相比，副作用很小;3由于部分肿瘤表达的抗原是自身组织的正常成分，所以用该抗原进行主动免疫可能打破自身免疫耐受而导致自身免疫性疾病的发生。根据主动免疫所采用的抗原及免疫方式，将其分为以下几种:1、肿瘤细胞疫苗，以完整的肿瘤细胞作为肿瘤抗原的来源，通过不同方式进行修饰后用作疫苗。2、多肽疫苗，T细胞在机体抗肿瘤作用中具有很重要的作用，而T细胞识别的肿瘤抗原是由MHC分子呈递的抗原性多肽分子，这些具有免疫原性的多肽分子即为多肽疫苗。3、表达肿瘤抗原的重组病毒和DNA疫苗，这种建立在迅速发展的分子生物学基础上的肿瘤疫苗，是以某些病毒或质粒DNA作为载体，直接在体内表达相关肿瘤抗原。4、APC为基础的肿瘤疫苗或称为APC疫苗，此类肿瘤疫苗的理论基础是APC的抗原呈递功能。5、独特型与抗独特型疫苗。6、细胞因子基因转导的肿瘤疫苗。7、MHC和B7分子转基因的肿瘤疫苗。肿瘤免疫治疗肿瘤免疫学治疗的目的是激发或调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。肿瘤免疫学治疗的方法种类繁多，已与现代生物高科技技术结合，发展成为继手术、化疗和放疗之后的第四种肿瘤治疗模式-肿瘤生物学治疗方法。简介肿瘤的免疫治疗是以激发和增强机体的免疫功能，以达到控制和杀灭肿瘤细胞的目的。免疫疗法只能清除少量的、播散的肿瘤细胞，对于晚期的实体肿瘤疗效有限。故常将其作为一种辅助疗法与手术、化疗、放疗等常规方法联合应用。先用常规方法清扫大量的肿瘤细胞后，再用免疫疗法清除残存的肿瘤细胞，可提高肿瘤综合治疗的效果。肿瘤免疫治疗根据机体抗肿瘤免疫效应机制，将肿瘤的免疫治疗方法分为主动免疫治疗、被动免疫治疗。主动免疫折叠主动免疫治疗1.非特异性主动免疫治疗是指应用一些免疫调节剂通过非特异性地增强机体的免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫应答，以达到治疗肿瘤的目的。在非特异的主动免疫治疗中，常用各种细菌菌苗，包括卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌菌苗等。还有免疫因子，如转移因子、免疫核糖核酸等。2.特异性主动免疫治疗主动免疫治疗是调动宿主自身的抗肿瘤免疫机制，可采用瘤苗给患者接种以诱导特异性肿瘤免疫反应。目前治疗用的瘤苗主要有肿瘤细胞瘤苗、基因工程疫苗、抗独特型抗体瘤苗、抗原提呈细胞为基础的瘤苗。肿瘤的主动免疫疗法与传统免疫疫苗的概念不同，主要不是用于肿瘤的预防，而是给机体输入具有抗原性的肿瘤疫苗，刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫，以达到治疗肿瘤、预防肿瘤转移和复发的目的。常用肿瘤疫苗有以下几类:折叠肿瘤细胞疫苗将自身或异体同种肿瘤细胞，经过物理因素(照射、高温)、化学因素(酶解)以及生物因素(病毒感染、基因转移等)的处理，改变或消除其致瘤性，保留其免疫原性，常与佐剂(卡介苗等)联合应用，对肿瘤治疗有一定疗效。折叠肿瘤抗原疫苗包括TAA/TSA疫苗、MHC抗原多肽复合疫苗、HSP-肽复合体疫苗，以及人工合成肿瘤肽疫苗等。热休克蛋白(HSP)是在生物进化中高度保守、广泛分布的蛋白质，具有分子伴侣(moleculechaperone)作用，参与多种胞内蛋白的折叠、装配及转运。从肿瘤组织中提取的HSP-肽复合体含有多种肿瘤相关肽，可诱导多个肿瘤特异性CTL克隆，发挥特异性杀伤作用，而且不受MHCⅠ类抗原限制，因此，HSP-肽复合体疫苗展示一定的应用前景。人工合成肿瘤肽疫苗是人工合成8~12个氨基酸的特异性多肽，能直接与MHCⅠ类分子结合诱导特异性CTL，并能在体内外特异杀伤其表达的天然肽序列与人工合成肽相同的肿瘤细胞，目前正在研究的有黑色素瘤相关抗原(MAGE)，HPV16E7抗原，以及P21-k-ras、P53蛋白中特定序列多肽等。折叠病毒疫苗病毒疫苗不仅可以预防病毒性疾病，更重要的可以预防或治疗人类许多与病毒感染密切相关的肿瘤，如乙型肝炎病毒疫苗。目前，以病毒为载体与其他肿瘤抗原或多肽组成的重组病毒疫苗(如重组痘苗病毒)正在研制和I期临床试验之中。折叠抗独特性疫苗抗独特型抗体作为抗原的内影像，可模拟抗原的结构并代替肿瘤抗原成为疫苗，诱发机体产生特异性抗肿瘤免疫应答。制备简便，只需以肿瘤特异性单克隆抗体作为免疫原，制备抗体并筛选具有内影像作用的抗独特型抗体，不需要分离或鉴别肿瘤抗原。折叠DNA疫苗DNA疫苗是指人工克隆一段编码肿瘤特异性抗原的DNA，并通过质粒等方式注入机体，使其在体内细胞中有效表达蛋白而成为肿瘤特异性抗原。这种抗原模仿了病毒蛋白等内源性抗原的递呈方式，解除了免疫耐受，诱导机体产生特异性抗肿瘤免疫应答。DNA疫苗虽有许多问题有待研究，但显示了诱人的前景。被动免疫治疗是指给机体输注外源的免疫效应物质，由这些外源的效应物质在机体发挥治疗肿瘤的作用。目前主要有以下两大类:折叠抗体的导向治疗其主要是利用高度特异性的抗体作为载体，将细胞毒性物质靶向性地携至肿瘤病灶局部，可以比较特异地杀伤肿瘤。目前制备的单抗多针对肿瘤相关抗原(TAA)，而不同个体及同一个体不同组织来源的饿某些类型TAA存在质和量的差异，且多为鼠源单抗，应用于人体后会产生抗鼠源单抗的抗体，影响其疗效得发挥并可能发生超敏反应，随着基因工程抗体的研制成功，特异性高、免疫原性低，穿透力强的抗体不断问世，为单抗的导向治疗奠定了基础。折叠过继免疫治疗过继免疫治疗(adoptiveimmuno-therapy,AIT)是取对肿瘤有免疫力的具有抗肿瘤活性的细胞输给患者，或取患者自身的免疫细胞在体外活化、增殖后再转输入患者体内，使其在患者体内发挥抗肿瘤作用。过继免疫治疗的效应细胞具有异质性，如CTL、NK细胞、巨噬细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokine-activatedkillercells,LAK)和肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor-infiltratinglymphocytes,TIL)等都在杀伤肿瘤细胞中起作用。LAK细胞是外周血淋巴细胞在体外经过IL-2培养后诱导产生的一类新型杀伤细胞，其杀伤肿瘤细胞不需抗原致敏且无MHC限制性。TIL是从实体肿瘤组织中分离得到的，经体外IL-2培养后可获得比LAK细胞更强杀伤活性的细胞。CTL是TIL细胞的主要成分。折叠免疫导向疗法是将具有细胞毒作用的杀伤因子与单克隆抗体偶联制成生物导弹，并利用单抗能特异性结合肿瘤抗原的特性使杀伤因子导向集中到肿瘤病灶，杀伤肿瘤细胞。常用杀伤因子有:放射性核素(131I)、抗肿瘤药物(氨甲蝶呤、阿霉素)、毒素(蓖麻毒素、白喉毒素、绿脓杆菌外毒素等)。其中放射性核素应用方便、标记简便，易显像及定位定量检测，并能破坏邻近未被单抗结合的肿瘤细胞，因此应用最多。今后应设法研制人源性单克隆抗体，或使鼠源性单抗人源化，以减少或避免因反复使用鼠源性单抗引起的副作用。折叠过继免疫疗法肿瘤过继免疫疗法是将自身或异体的抗肿瘤效应细胞的前体细胞，在体外采用IL-2、抗CD3单抗，特异性多肽等激活剂进行诱导、激活和扩增，然后转输给肿瘤患者，提高患者抗肿瘤免疫力，以达到治疗和预防复发的目的。常见的免疫效应细胞有:①LAK细胞:用高浓度IL-2激活病人自体或正常供者的外周血单个核细胞;②TIL细胞:从切除的瘤组织或癌性胸腹水中分离淋巴细胞，体外经IL-2诱导激活和扩增;③CD3AK细胞:用抗CD3单抗辅以小剂量IL-2激活外周血单个核细胞;④CTL细胞:用特异性多肽抗原体外诱导CTL克隆。?折叠细胞因子疗法该疗法是近期随着高纯化或重组细胞因子的生产得以实现。细胞因子疗法的原理是某些细胞因子注射体内后可调节、增强一种或多种免疫细胞的功能，发挥更强的抗肿瘤免疫功能。目前临床常用的细胞因子有IL-2、TNF、IFN及CSF等折叠基因疗法肿瘤的基因疗法不同于其他治疗方法，其原理是克隆某些可用于肿瘤治疗的目的基因，将目的基因在体外转染受体细胞，然后回输体内，或直接将目的基因体内注射，使目的基因在体内有效表达，增强体内抗肿瘤作用或改善肿瘤微环境增强抗肿瘤免疫力。目前常用的抗肿瘤基因治疗目的基因有:细胞因子基因(如编码IL-2~12、IFN、TNF、CSF等细胞因子基因)，肿瘤抗原基因(如编码MAGE、CEA等的基因)，MHC基因，协同刺激分子基因(如编码B7、CD54、LFA-3等的基因)，肿瘤自杀基因(如TK、CD基因等)，肿瘤抑癌基因(如RB基因、P53基因等)。常采用的受体细胞有:1.体外培养细胞淋巴细胞(以T淋巴细胞为主、LAK、TIL细胞等)，巨噬细胞，造血干细胞，成纤维细胞，肿瘤细胞，其他细胞。2.体内细胞。常采用的转导基因方法:1.离体法(exvive)将目的基因转染或转导体外培养受体细胞，离然后回输体内。离体的转导基因方法包括:①非病毒转导法:DNA-磷酸钙共沉淀法、显微注射等。②病毒介导法:常用逆转录病毒、腺病毒、疱疹病毒、痘苗病毒等作为基因载体。2.直接体内法(invive)将目的基因表达载体(如质粒等)，直接注射体内(如基因枪、DNA直接体内注射)，使之在体内细胞中有效表达。肿瘤基因疗法正从实验进入临床阶段。低分子柑橘果胶(LowMolecularCitrusPectin简称LCP)是将天然柑橘果胶CP水解后的产物，水解后分子量为5000-35000Da，酯化度2-30%。水解的作用一是将果胶直链切断以降低分子量。二是降低酯化度。MCP很容易被肠道吸收而进入血液循环，并直接刺激全身的免疫系统，它还可以与血液中的重金属结合进而促使其排出体外。MCP由于具有丰富的半乳糖单体，所以能产生出特殊的抑制肿瘤的功能。MCP它能明显改善食欲，增加免疫功能和调节免疫紊乱。MCP对所有具有半乳糖凝集素-3的肿瘤均有作用，且其有效率与半乳糖凝集素-3的表达成正比。根据美国和国内文献报道，MCP对常见的19种肿瘤都有效这些肿瘤包括:前列腺癌、肾癌、卡波济氏肉瘤、慢性白血病、乳腺癌、肉瘤、卵巢癌、结直肠癌、咽喉癌、淋巴瘤,黑色素瘤、小肠肿瘤、膀胱肿瘤、肺癌、支气管癌、咽部鳞状细胞癌、肠癌、胃癌、皮肤癌、肝癌、脑癌、胶质纤维瘤、甲状腺癌和骨髓癌等。