肿瘤各大通路

肿瘤各大通路1mTOR通路当营养物、有丝分裂原及其他的胞外分子与细胞膜的外侧相互作用时,便可激活mTOR的细胞内通路.有丝分裂原(胰岛素、荷尔蒙、生长因子)激活位于细胞膜上靠近细胞质一侧的分子,进而活化mTOR通路中的重要分子PI3K.活化的PI3K促进磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2,phosphatidylinositol(4,5)-biphosphate)转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3,phosphatidylinositol(3,4,5)-triphosphate),后者与Akt的PH结构域结合,同时还伴随着其它激酶对Akt的磷酸化,最终导致结节性硬化复合物1和2(TSC1/2,tuberoussclerosiscomplex1and2)解聚或/和磷酸化PRAS40(prolinerichAKTsub-strate40000)来上调mTORC1.mTOR通路的另一关键步骤是通过蛋白磷酸酶(PTEN,phosphataseandtensinhomologuedeletedonchromosome10)来调节和抑制PIP2向PIP3的转化。能量的可供应性也是mTOR活性的重要调节因素.AMP活化的蛋白激酶(AMPK,AMP-activatedproteinkinase)可以作为mTORC1的“能量感应器”.当能量缺乏时,细胞内的AMP水平上升,与AMPK结合,通过上游激酶来活化AMPK.AMPK一旦激活后,可以磷酸化TSC2,增加产能的分解过程并降低耗能的合成过程,如蛋白质的合成等.此外,其他的环境应激源也能调节mTOR信号通路.如,对细胞代谢必不可少的氧如长期缺乏,会导致能量匮乏并有助于丝氨酸/苏氨酸激酶肝激酶B1(LKB1,liverkinaseB1)或AMPK介导mTORC1抑制。2MAPK信号通路主要途径2.1Ras-Raf-ERK途径在细胞信号转导各通路中，Ras通路是迄今研究得比较清楚的一条通路，该通路参与了细胞生长、发育、增殖、分化等多种生理、病理过程。生长因子与受体结合激活酪氨酸激酶，通过衔接蛋白将信号传递给Ras蛋白，Ras-GTP直接与Raf相结合，形成一个短暂的膜锚定信号。活化的Raf通过磷酸化促分裂原激活的蛋白激酶的激酶（MEK）环上的丝氨酸残基而将其激活。MEK再将促分裂原激活的蛋白激酶（ERK）激活，进而磷酸化许多与胞质和胞膜相连的底物。ERK还可被快速地转运入细胞核去磷酸化和激活AP-1、ELK-1、SAP等涉及增殖反应的转录分子，促进细胞增殖。2.2JNK途径c-Jun氨基末端激酶（c-JunN-terminalkinase，JNK）家族是1990年被发现的促MAPK超家族成员之一，属于进化上保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。以JNK为中心的信号通路可被细胞因子、生长因子、应激（如电离辐射、渗透压、热休克和氧化损伤）等多种因素激活，引起MAP3Ks活化，然后激活MAP2K异构体MKK4和MKK7，然后磷酸化JNK。大量实验提示JNK信号通路在细胞分化、细胞凋亡、应激反应以及多种疾病的发生与发展中起着至关重要的作用，因此JNK信号通路是正常与疾病状态时细胞的一个重要调节靶点。JNK最初被发现是一种特异性磷酸化核内转录因子c-Jun的激酶，并因此被命名为c-Jun氨基末端激酶，随后发现其他一些核内转录因子也是其下游底物，但一直对JNK的胞浆底物知之甚少。近年来一些研究显示胞浆中的某些成分（如细胞骨架蛋白）可能也是其作用的底物。活化的JNK可以和转录因子ATF2及c-Jun的氨基末端区域结合，使转录因子的活性区域发生磷酸化。他们又以同二聚体或异二聚体的形式和许多基因启动子上的AP-1（activatorprotein-1）和AP-1样位点结合，提高AP-1的转录活性，促进基因的表达和蛋白质的合成。许多研究证明JNK信号通路与细胞凋亡有密切关系。在某些类型的细胞中，JNK和（或）p38的激活促进炎症、细胞凋亡。基因敲除鼠的研究表明MAPK磷酸酶（MKP）在JNK信号通路中起负性调节作用。用反应性氧核素来抑制MKP活性可以延长JNK的活化。事实上，MKP抑制可能在某些刺激之后足以让JNK激活。对MKP5结构的发现为进一步研究磷酸化导致的JNK失活机制奠定了基础。目前很多研究已经关注JNK在2型糖尿病中的作用，最近有研究也确定了JNK在1型糖尿病中的作用。有数据显示JNK参与了bFGF介导的表面钙黏素的下调，表面钙黏素的缺失可能影响内皮细胞间的相互作用，可能还会促进血管生成。研究表明A.otitidis激活NF-kB、p38MAPK、ERK1/2途径导致IL-8的生成。对这些信号通路进一步的研究有助于我们理解A.otitidis的免疫刺激作用和其诱导的炎症反应中重要的分子和细胞机制。JNK可能有利于疾病治疗新方法的发展，需要进一步的研究来确定JNK在疾病发生发展中的分子机制。2.3p38MAPK途径p38是由360个氨基酸残基组成的相对分子质量为38000的蛋白，与JNK同属SAPK。p38MAPK可以由细胞外的多种应激包括紫外线、放射线、热休克、促炎因子、特定抗原及其他应激反应活化，在凋亡、细胞因子产生、转录调节及细胞骨架识别中起重要作用。p38MAPK级联反应包括4种激酶：PAK（p21activatedki-nase，MAPKKKK）、MLK（MAPKKK、MKKK或MEKK）、MKK3/6/4（MAPKK、MKK或MEK）、p38MAPK（MAPK），它们构成了一个连续的蛋白激酶反应链。细胞外信号与受体特异性结合后，通过磷酸化PAK和MLK（主要为MLK3），促进MKK3/MKK6基因表达，并使其表达蛋白磷酸化，进而诱导p38MAPK基因转录，提高其生物功能，活化的p38MAPK通过上调某些转录因子基因的表达和生物活性，影响细胞的增殖、分化和细胞因子的合成[5]。p38信号通路控制多种转录因子的基因表达活性，如激活作用转录因子、生长停滞及DNA损伤基因、核因子-KB、热休克转录因子等，其中，有些转录因子是p38直接底物，而有些是p38间接底物。p38MAPK可影响多种细胞因子的产生，用LPS刺激大鼠巨噬细胞后，可致巨噬细胞内p38MAPK的磷酸化，抑制这一步磷酸化可减轻甚至完全阻断巨噬细胞内肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产生，说明炎性反应中TNF-α的产生与p38MAPK激活密切相关。氧化应激通过激活p38信号转导通路上游daf-16来介导DAF-16的调节，使DAF-16进入胞核并且激活转录。有研究表明氯喹抑制了p38的活化，SB203580（p38抑制剂）抑制病毒复制，这都提示氯喹可以通过抑制p38的活化来抑制病毒复制。