肿瘤感染患者的治疗2014-6-16.

恶性肿瘤合并感染的治疗内容粒缺伴发热患者抗菌药物临床应用肿瘤患者抗感染诊疗策略肿瘤患者感染的特点肿瘤病人感染的特点宿主的易感因素主要的病原学类型肿瘤并发感染的临床特点易感因素恶性肿瘤本身与免疫缺陷有关粒细胞减少(反复多次接受化疗、放疗)生理性局部防御屏障破坏(肿瘤局部浸润、手术切除、创伤性操作，人体正常解剖结构发生变化)免疫抑制剂的使用（皮质激素）营养衰竭，加重免疫功能障碍病原学特点60s,70s:以G-菌(肠杆菌科、铜绿假单胞菌)为主80s—至今：G+菌开始有上升的趋势原因：广泛应用留置静脉导管广泛采用抗G-菌药物预防等耐药菌增多：绿脓杆菌和肠杆菌对第三代头孢菌素的耐药率均达到9%～16%，个别达30%以上肿瘤并发感染的临床特点(1)临床表现不典型,炎症反应不完全,发热常为唯一表现(2)诊断困难,多次血液、体液等标本培养致病菌的阳性率不一致(3)感染的常见部位是上呼吸道、肺部、消化道、皮肤软组织和血流(4)感染易扩散,败血症的发生率、死亡率高内容粒缺伴发热患者抗菌药物临床应用肿瘤患者抗感染诊疗策略肿瘤患者感染的特点临床应用抗菌药物策略5W原则WhetherWhereWhatWhichWhenWhether：是否存在感染全面仔细分析肿瘤患者病情，掌握其基础疾病，既往病史，发病诱因以及近期肿瘤治疗干预手段；仔细系统的临床查体和客观性检查，如超声、影像学检查等；必要的实验室检查：外周血白细胞计数，血液标本、引流液、浆膜腔积液培养；CRP、PCT，G试验，GM试验等Where：感染的可能部位口腔粘膜、食道、鼻腔、鼻窦胸腔、肺腹腔、胃肠道、肝脏、胆道等中心静脉插管伤口，局部蜂窝织炎等中枢神经系统泌尿道对于有相关临床症状体征的部位进行针对性检查，影像学、超声等，并力争在第一时间获取相关部位标本进行涂片、培养，甚至组织学检查或者相应免疫学检查，以明确感染部位。What：导致感染的致病菌参照感染的部位呼吸道、胸腔：G+球菌：葡萄球菌G-杆菌：肺炎克雷伯菌、绿脓杆菌、不动杆菌以及阴沟肠杆菌等真菌：曲霉菌腹腔、盆腔:G-杆菌(肠杆菌属)、肠球菌、厌氧菌皮肤、导管相关性：G+球菌(葡萄球菌)、真菌(念珠菌)强调不同时间、不同地域、不同病区的流行病学Which：临床选用何种抗生素发挥抗生素的最优化的临床效应,依据抗菌素抗菌作用与其药物浓度或时间的相关性，将抗菌素分为：浓度依赖性抗菌药物和时间依赖性抗菌药物。选择靶组织浓度高的抗生素。When：使用抗生素时机When：停用抗生素时机1.我国卫生部等颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》对于抗感染疗程的叙述是:疗程因感染不同而异。一般是体温正常，症状消失后72--96h；对于特殊的疾病，疗程要延长。2.经治疗后临床疗效评价显效以上，细菌学培养显示病原菌被清除，呼吸道感染细菌学检查病原菌被清除或经临床讨论认定为定植菌。内容粒缺伴发热患者抗菌药物临床应用肿瘤患者抗感染诊疗策略肿瘤患者感染的特点粒缺/粒缺伴发热定义中性粒细胞缺乏（粒缺）的定义：–ANC＜0.5×109/L或预计48小时内ANC将＜0.5×109/L术语“严重的”中性粒细胞减少ANC＜0.1×109/L中性粒细胞缺乏伴发热(粒缺性发热)的定义：单次口温测量≥38.3℃或口温≥38.0℃且持续1hFebrileNeutropenia（FN）发热在粒缺肿瘤患者较为常见–化疗≥1个周期的实体瘤患者约1050%出现发热–化疗≥1个周期的血液恶性肿瘤患者80%以上出现发热粒细胞计数越低感染发生率越高0%10%20%30%40%50%100101-500501-1000粒细胞缺乏粒细胞减少1000感染比例(%)粒细胞数(mm3)粒细胞计数小于100/l时，患者发生感染的比例最高NirenbergAetal.OncolNursForum.2006;33(6):1193-201.肿瘤粒缺发热多由感染所致粒缺伴发热肿瘤患者，64.5%的发热由感染所致SacarSetal.JInfectDevelopingCountries2008;2(5):359-363.64.5%粒缺性发热的发病率/死亡率粒缺性发热的发病率AML诱导化疗7090%老年人接受CHOP3545%NHL患者化疗1020%粒缺性发热的估计死亡率血液恶性肿瘤可达11%实体瘤5%–G+细菌5%–G-细菌18%粒缺伴发热抗菌药物临床应用指南粒缺性发热常见病原菌粒缺性发热高危和低危患者的识别初次评估期间应做的特殊检查和培养初始经验性抗菌治疗更换抗菌药物的时机及更换方法经验性抗菌治疗疗程抗菌药物预防给药尽早抗菌治疗！！绝大多数中性粒细胞减少期间出现发热的患者，感染部位不明显或难以发现，也无阳性培养结果。专家组还是推荐对每位粒缺性发热患者在出现临床表现后尽早应用经验性抗菌治疗，因为这些患者的感染有可能迅速进展，早期处理可以大幅改善临床结局。常见细菌病原体分布G-菌：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌G+菌：凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌（包括MRSA）、肠球菌（包括VRE）、链球菌属。发生严重感染并发症的风险评估低危患者：中性粒细胞缺乏预期在7天内消失无活动性内科合并症同时肝肾功能正常或损害较轻并且稳定不严格符合低危标准的任何患者均应按照高危患者指南进行治疗发生严重感染并发症的风险评估高危患者：符合以下任一项标准严重中性粒细胞缺乏（≤0.1×109/L）或预期中性粒细胞缺乏持续＞7天有任一种内科合并症，包括：血液动力学不稳定口腔或胃肠道粘膜炎，吞咽困难消化道症状，包括腹痛、恶性、呕吐或腹泻新发的神经系统或精神状态的改变血管内导管感染，尤其是导管隧道感染新出现的肺部浸润或低氧血症，或有慢性肺部疾病肝、肾功能不全（定义为转氨酶水平＞5×正常值、肌酐清除率＜30mL/min)初次评估实验室检查•全血细胞计数•白细胞分类计数•血小板计数•血浆肌酐浓度•尿素氮浓度•电解质浓度•肝转氨酶浓度•总胆红素浓度血培养•至少两组血培养−中心静脉插管：分别来自导管内和外周静脉−无中心静脉插管：来自不同穿刺部位•可疑感染部位培养•患者体重40kg时，血培养体积应小于总血容量的1%FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93初始经验性抗菌药物治疗目的降低细菌感染所致的严重并发症和病死率选择具有杀菌活性、抗假单胞菌活性和良好安全性的药物原则是覆盖可迅速引起严重并发症或威胁其生命的最常见和毒力较强的病原菌，直至获得准确的病原学培养结果美罗培南-西司他丁亚胺培南-西司他丁帕尼培南-倍他米隆头孢吡肟头孢他啶哌拉西林-他唑巴坦头孢哌酮-舒巴坦单药治疗----抗假单胞菌β内酰胺类高危患者住院静脉经验性抗菌治疗初始经验性抗菌药物治疗初始治疗加用万古霉素并不能使发热时间缩短或总病死率明显降低。凝固酶阴性葡萄球菌是粒缺患者中最常见的血流感染病因，但该类病原菌致病毒力较弱、很少引起病情迅速恶化。过度应用万古霉素还可能导致不必要的不良反应，并可能导致肠球菌属耐药发生和金黄色葡萄球菌属敏感性下降。不推荐万古霉素（或其他抗需氧G+活性药物）作为标准初始抗菌药物的一部分特定情况下可以考虑使用血液动力学不稳定或有其他严重血流感染证据；影像学确诊的肺炎；在最终鉴定结果及药敏试验结果报告前，血培养为革兰阳性菌；临床疑有严重导管相关感染（例如经导管输液时出现发冷或寒颤以及导管穿刺部位周围蜂窝织炎，导管血培养阳性结果出现时间早于同时抽取的外周血标本）；任一部位的皮肤或软组织感染；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植；已预防应用氟喹诺酮类药物且经验性应用头孢他啶治疗时出现严重黏膜炎。需联合使用抗G+菌药物联合用药有并发症（例如低血压和肺炎）疑有或确诊为抗菌素耐药：在初始方案基础上联合使用其他抗菌药物（氨基糖苷类、氟喹诺酮类、和/或万古霉素）联合用药MSRA：早期加用万古霉素、利奈唑胺或达托霉素。VRE：早期加用利奈唑胺或达托霉素。ESBLs：考虑早期应用碳青霉烯类。KPCs：考虑早期应用多黏菌素-黏菌素或替加环素。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）耐万古霉素肠球菌（VRE）超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）低危患者初始治疗对于低危患者，其初始治疗可以接受口服或静脉注射经验性抗菌药物治疗推荐联合口服环丙沙星和阿莫西林-克拉维酸，也可以单用左氧氟沙星。初始治疗是否抗真菌？中性粒细胞缺乏早期初次发热原因极少由真菌引起；但可见于长期中性粒细胞缺乏经验性抗菌治疗第1周后。酵母菌，主要是念珠菌属，可能会引起黏膜表面的浅表感染（例如鹅口疮）；化疗引起的黏膜炎又可能破坏这一屏障，从而使念珠菌进入血液。深部组织念珠菌病，例如肝脏或肝脾疾病、食管炎或心内膜炎，较为少见。霉菌，例如曲霉菌，一般在中性粒细胞减少≥2周后才最有可能引起威胁生命的鼻窦和肺部感染。更换抗菌药物的时机及方法更改初始抗菌治疗方案应根据危险分层、确诊感染的病原菌和患者对初始治疗的反应等因素进行综合判断。极少需要对病情稳定但有无法解释的持续发热患者进行初始抗菌药物的经验性更换。对于反复或持续性发热患者，也应考虑到非感染性发热的可能，例如药物相关性发热、血栓性静脉炎、潜在的肿瘤自身、或大血肿的血液吸收。如果发现感染，则应相应地调整抗菌药物。如果首先应用万古霉素或其他覆盖G+的抗菌药物那么在未发现G+感染证据时应尽早停用抗G+药物。有持续性发热但无明确来源、血液动力学不稳定的粒缺患者，应将其抗菌方案扩展至能够覆盖耐药性G-和G+以及厌氧菌和真菌。加用经验性抗真菌治疗：1、应用广谱抗菌药物治疗4-7天后仍有持续或反复发热的高危患者2、预计中性粒细胞缺乏持续10d的患者更换抗菌药物的时机及方法适当的抗菌药物应持续用于至少整个中性粒细胞缺乏期间（直至ANC≥0.5ⅹ109/L），如临床需要用药时间可适当地延长。对于有临床或微生物学感染证据的患者，疗程取决于特定的微生物和感染部位。对无法解释的发热患者，建议初始治疗持续至血细胞有明显的恢复迹象；一般在ANC≥0.5ⅹ109/L时停药。如果适当的疗程已经结束、已证实感染的所有症状和体征消失、仍然存在中性粒细胞缺乏的患者可以考虑执行预防性用药方案直至血细胞恢复。经验性抗菌治疗疗程不明原因发热粒缺伴发热患者，如何确定抗细菌治疗的终点？治疗终点：ANC≥0.5ⅹ109/L或更长；根据病原体或感染部位确定治疗终点：骨髓功能恢复，常用标准为ANC0.5ⅹ109/L感染引起的发热抗细菌治疗持续时间抗菌药物预防给药预计出现严重的中性粒细胞缺乏（ANC≤0.1×109/L）或持续时间较长（7d）的高危患者，考虑氟喹诺酮类预防性用药。环丙沙星和左氧氟沙星（更多地用于口腔黏膜炎相关的侵袭性草绿色链球菌感染高危险患者）。最佳开始给药时间和给药持续时间尚无定论，推荐从中性粒细胞缺乏开始应用至ANC0.5×109/L或出现明显的血细胞恢复的证据。通常不推荐在氟喹诺酮预防性用药的同时合并使用抗G+药物。对于预计中性粒中性粒细胞缺乏≤7d低危患者，不推荐预防性应用抗菌药物。非抗生素策略控制感染建立健全的消毒隔离制度、无菌操作规程、家属探望制度、病区清扫制度、污物处理制度等。加强全身支持治疗，加强营养支持，早期实施肠内营养。减少镇静剂和镇痛剂的使用，避免过度镇静抑制咳嗽反射。缩短导管的体内留置时间。加强院内感染的监测。预防感染：严格执行手卫生制度。___________________