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肿瘤标志物的临床应用深圳新产业生物医学工程股份有限公司ShenzhenNewIndustriesBiomedicalEngineeringCo.,Ltd恶性肿瘤（MalignantTumor）近年来，恶性肿瘤已成为全球范围内严重危害人类健康及生命的重大疾病之一。调查数据显示，2008年，全球癌症患者约有1270万人，其中死亡人数高达760万。世界卫生组织（WHO）专家预测，癌症将成为人类生命的头号杀手。21923525734801002003004002002200520102020恶性肿瘤人数/万人2020年中国恶性肿瘤发病人数将超过300万死亡/新发：肺癌86.8%前列腺癌28.6%肺和支气管癌95.10万前列腺癌25.84万结肠/直肠癌32.06万胃癌46.44万肝癌47.83万食管癌27.61万肺和支气管癌109.52万前列腺癌90.35万结肠/直肠癌66.36万胃癌64.06万肝癌52.24万食管癌32.66万2011年CA期刊全球肿瘤统计数据新发病例全球男性死亡病例肿瘤早期诊断的意义肺癌：病死率最高2/3患者在中晚期才被检出，没有合适的筛查模式，临床过分依赖影像结果，影像结果不利于肺癌早期检出。前列腺癌：病死率最低绝大多数患者在早期检出肿瘤标志物作为一线筛查,功不可没肿瘤标志物肿瘤标志物的概念最早于1978年美国国家癌症研究所（NCI）提出，1979年确认并开始使用。肿瘤标志物（Tumormarkers,TM）主要是指那些在血液、体液及组织中可检测到的与肿瘤相关的物质，这些物质达到一定的水平时能揭示某些肿瘤的存在并能反映其一定的生物特性。肿瘤标志临床应用价值原发性肿瘤的发现和探测；肿瘤高危人群的普查；肿瘤复发和转移的监测；肿瘤的鉴别诊断；肿瘤治疗的疗效观察；预后判断；肿瘤免疫显像；肿瘤标志靶向治疗。Cyfra211CA153AFPCA199tPSAfPSACA125PepsinogenISCCAPepsinogenIICEANSETPACA242CA50CA724PAPS-100肿瘤标志物项目菜单前列腺癌胃癌肺癌甲胎蛋白（AFP）临床意义：（1）原发性肝癌AFP400ng/ml的检出率为83%（2）病毒性肝炎、肝硬化绝大部分患者血清AFP400ng/mlAFP于1963年发现，属于肿瘤胎蛋白，正常情况下由胎儿卵黄囊和肝脏细胞合成。在胎儿100天时达到高峰，胎儿出生后下降，几个月-1年内降至正常水平。当组织和器官出现癌变时，AFP特异性升高。癌胚抗原（CEA）临床意义：（1）CEA是比较广谱的肿瘤标志物。升高主要见于消化道恶性肿瘤、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫及子宫颈癌、泌尿系肿瘤等疾病。（2）癌症越晚期，CEA越高；肿瘤体积越大，CEA越高；转移者，CEA高。（3）腺癌最敏感，其次是鳞癌和低分化癌，分化程度越低阳性率越高。＊正常人吸烟者CEA升高1965年发现于结肠癌血清中，是具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白鳞状细胞癌相关抗原（SCCA）临床意义：SCCA在子宫颈癌、肺癌、食道癌、头颈部癌等各种鳞状细胞癌中有明显升高，可以用于监测疗效、复发、转移、预后等。＊子宫颈癌的阳性检出率为80%，接近于液基细胞检测的阳性率SCCA在1977年从子宫颈鳞状细胞癌中获得Sangtec-100蛋白（S100）临床意义：（1）血清S-100是中枢神经系统损伤的敏感指标，它与NSE联用是国际公认的检测脑早期缺血、缺氧性损伤和预后的黄金指标。（2）血清S-100也是恶性黑色素瘤临床期的一个独立的预后指标，有助于临床病程的跟踪和疗效的观察。S100蛋白是1965年发现的一组钙结合蛋白，属于肌钙蛋白C家族。细胞内绝大多S100蛋白分子以同型二聚体的形成存在。组织多肽抗原（TPA）临床意义：（1）许多肿瘤都可见到血清TPA升高，但主要见于膀胱癌，前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌和消化道恶性肿瘤。特别是对膀胱转移细胞癌的诊断敏感性高。（2）TPA是监测肿瘤是否复发的良好指标。（3）与CEA联检可明显提高乳腺癌诊断的准确性＊妊娠的最后3个月可见TPA升高。TPA于1957年在恶性肿瘤组织中发现，属于细胞骨架蛋白类，是一种非特异性肿瘤标志物。细胞角蛋白十九片段（CYFRA211）临床意义：CYFRA211主要用于肺癌的辅助诊断。血清CYFRA211值可作为判断肿瘤进程和组织分型的参考依据。血清CYFRA211是细胞角蛋白19的可溶片段，主要分布在单层上皮细胞，如肠上皮、胰管、胆囊、子宫内膜、输尿管及肺泡上皮细胞。糖类抗原125（CA125）临床意义——临床正常参考范围：血清＜35U/ml（1）血清CA125升高，卵巢癌阳性率61.4%；CA125是卵巢癌判断疗效和复发的良好指标。CA125下降，则表明治疗有效；复发时，CA125升高先于症状出现；（2）其他非卵巢恶性肿瘤也可见升高如：胰腺癌50%、胃癌47%、宫颈癌43%＊早期妊娠，也有CA125升高CA125于1983年在卵巢癌病人肿瘤组织中发现。糖类抗原153（CA153）临床意义：乳腺癌患者CA153升高，乳腺癌初期的敏感性60%，乳腺癌晚期的敏感性80%；CA153对乳腺癌患者的疗效观察、预后判断，复发和转移的诊断有重要价值。1984年发现，并于1997年被美国FDA批准为Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌复发的检测指标。糖类抗原724（CA724）临床意义：胃癌的CA724阳性率高达65-70%，有转移者更高。CA724可用作胃癌治疗后随访的指标，以及复发和预后判断指标。CA7241981年发现于胃癌组织。糖类抗原199（CA199）临床意义：（1）胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌，CA199明显升高，尤其胰腺癌晚期的CA199阳性率可达75%，是重要的辅助诊断指标。（2）其他恶性肿瘤中也可见CA199升高胃癌阳性率50%，结/直肠癌阳性率60%，肝癌阳性率65%CA199于1979年发现，在胎儿的胰腺、胆囊、肝脏、肠等组织存在这种抗原，但正常人组织中含量甚微。糖类抗原50（CA50）临床意义：CA50主要用于胰腺癌，结肠癌，直肠癌，胃癌的辅助诊断。1983年发现，属于广谱肿瘤标志物糖类抗原242（CA242）临床意义：（1）胰腺癌、胆管癌CA242阳性率高达88%-100%。（2）其它恶性肿瘤中亦可见升高：肺腺癌(76%),直肠腺癌(79%),食管和乳腺癌(62%),小细胞肺癌(50%)（2）在消化系统肿瘤的诊断上不易受胆汁淤积症，胆囊炎，肝炎等影响。假阳性率较低。CA242对腺癌的检出率高于CEA及CA199，三者联合检测会提高肿瘤检测的敏感性。神经元特异性烯醇化酶（NSE）临床意义：（1）可用于小细胞肺癌的鉴别诊断、监测、疗效、复发。（2）可用于神经母细胞瘤的鉴别诊断、监测病情变化、疗效、复发等。NSE存在于神经组织和神经内分泌组织中,在脑组织细胞的活性最高，在与神经内分泌组织起源有关的肿瘤中被发现。前列腺特异抗原（PSA）临床意义：（1）PSA是目前广泛应用于前列腺癌诊断灵敏度较高的组织特异性抗原，阳性率在50%-80%。（2）PSA也存在于几种女性组织和体液中（血清PSA、乳头溢液PSA），提示乳腺癌风险。＊PSA水平随年龄的增加而增加（每年0.04ng/ml）有关前列腺损伤的各种检查也可引起PSA的升高1973年于前列腺上皮细胞的胞浆中发现，前列腺上皮细胞合成分泌，只存在于前列腺组织中。游离前列腺特异抗原（F-PSA）临床意义：测定F-PSA和PSA值的比例对鉴别良性和恶性前列腺疾病意义重大：前列腺癌患者的F-PSA/PSA的比值明显降低，一般小于1/10。良性前列腺增生血清中F-PSA/PSA的比值显著增高。前列腺酸性磷酸酶（PAP）临床意义：（1）前列腺癌患者血清PAP升高，是前列腺癌诊断、分期、疗效观察及预后的重要指标。（2）前列腺炎和前列腺增生PAP也有一定程度的增高。PAP是前列腺分泌的唯一酶类，正常情况下人体血清水平比较低，2ng/ml。胃蛋白酶原I/IIPepsinogenI/II临床意义：（1）胃蛋白酶原PGI及PGⅠ/PGⅡ比率在早期胃癌时下降。在胃癌高发国家日本，将胃蛋白酶原PG配合胃镜用于胃癌普查。（2）幽门螺旋杆菌感染，胃溃疡，萎缩性胃炎等胃部疾病也会导致血清胃蛋白酶原水平的变化。因此胃蛋白酶原可以作为胃部疾病筛查的广谱指示物。胃蛋白酶原(PG)是胃蛋白酶的前体,由胃黏膜组织分泌并转化成有活性的胃蛋白酶(pepsin)。肿瘤标志物的联合检测肿瘤标志物的联合应用有助于提高检测的敏感性和准确性。一种肿瘤可分泌多种肿瘤标志物，而不同的肿瘤或同种肿瘤的不同组织类型可有相同的肿瘤标志物，而且在不同的肿瘤患者体内，肿瘤标志物的质和量差异也较大。因此，单独检测一种肿瘤标志物，可能会因为测定方法的灵敏度不够而出现假阴性。联合检测多种肿瘤标志，有相互补充的作用，可以进行更加全面的评价，有利于提高检出的阳性率，有效避免漏诊、误诊，对疾病的早期发现、早期诊断、疗效观察、病情监督等各方面具有重要的临床意义。恶性高发肿瘤的检测方案1.胃癌检测CA724、CA242、CEA、PGⅠ/Ⅱ2.肠癌检测CEA、CA50、CA199、CA2423.肝癌检测AFP、CEA、CA1994.胰腺癌检测CA199、CA242、CA125、CEA5.肺癌检测CEA、SCCA、Cyfra211、CA125、CA50、NSE6.卵巢癌检测CA125、CEA7.乳腺癌检测CEA、CA153、TPA8.前列腺癌检测tPSA、fPSA、PAP恶性高发肿瘤的检测方案肿瘤标志物体检建议套餐肿瘤标志物男12项：AFP、CEA、CA242、CA724、CA50、CYFRA211、NSE、SCCA、β2-MG、PSA、CA153、CA199肿瘤标志物女13项：AFP、CEA、CA242、CA724、CA50、CYFRA211、NSE、SCCA、β2-MG、CA125、CA153、CA199、HCG常见肿瘤的实验室诊断举例胃癌的实验室诊断单一标志物的应用及局限性诊断胃癌阳性率大于60%的标志物：CEA、CA724、CA50、胃蛋白酶原。其余肿瘤标志物的阳性率50%。除CA724和胃蛋白酶原外，其他肿瘤标志物特异性差，尚难满足临床应用的要求。联合检测能提高胃癌的检出率，可达80%以上。胃癌的实验室诊断•CA724、CA242、CEA、胃蛋白酶原四种TM联合检测为最佳组合，必要时可增加检测CA199，以其中两种阳性即判为阳性，或其中一种为阳性，结合影象学检查即可诊断。联合检测检出胃癌的阳性率CEA+CA199+CA72470%-95%CEA+CA5056.7%-81.2%CEA+CA19960%-64.4%CEA+CA242+CA5083.8%CEA+CA199+CA5068%-77.3%多项TM的联合检测糖类抗原CA724、CA199和CA242在胃癌诊断中的应用价值数据表明通过三个指标进行联检可以弥补单一指标的局限性，从而提高阳性检出率，达到早发现、早诊断、早治疗目的。《淮海医药》2012年1月第30卷第1期肠癌的实验室诊断肠癌的发病率仅次于肺癌、胃癌居第三位。在西方国家居恶性肿瘤死亡率的第二位，中国的第五位。常用的诊断结/直肠癌的肿瘤标志物有：CEACA50CA242TPACA199等肠癌的实验室诊断单一肿瘤标志物诊断肠癌的准确性基本都不太理想：CEA52.5%TPA62%CA5064%CA19958%CA24250%多项TM的联合检测：CEACA50CA199CA242血清CA242、CEA、CA199联合检测，对诊断大肠癌的敏感性好，检出率高，这对于肿瘤的早期发现、早期治疗有着非常重要的作用。中国卫生检验杂志2008年7月第18卷第7期血清CEA、CA199、CA242联检在大肠癌诊断中的临床应用肝癌的实验室诊断肝细胞癌或原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，肝癌恶性度大，死亡率高，提高生存率的关键是早发现、早治疗。单一TM的应用：除了AFP能达到较高的准确性之外，其他肿瘤标志物诊