肿瘤标志物update

肺癌肿瘤标志物研究新进展摘要：随着全球环境污染日益严重，肺癌已是当今威胁人类生命和健康的头号癌症杀手。在我国，肺癌的发病率和病死率近年来均有明显上升的趋势。本文综述了目前临床常用肺癌肿瘤标志物Cyfra21-1、CEA、NSE、SCCA、ProGRP和β2m等,它们在肺癌肿瘤组织中的含量远远超过正常组织中的水平，因此可以通过检查它们在血清中的表达水平直接或间接地提示人体内肺癌的存在与否及其性质，帮助我们更好地了解肺癌肿瘤的组织发生、细胞分化以及细胞功能，对肺癌诊断、疗效监测、临床分期、预后判断以及治疗均有重要的指导意义，并期待以后会有更多特异性强、敏感性好的肺癌标志物被发掘出来，更好地用于肺癌的治疗，服务于人类。关键词：肺癌，肿瘤标志物，小细胞肺癌，非小细胞肺癌癌症（Cancer），亦称恶性肿瘤（Malignantneoplasm），是由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。癌细胞生长失控，能局部侵染周遭正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部位。肺癌是威胁人类健康和生命最大的恶性肿瘤之一，特别是近年来，随着全球环境污染的日益加剧，其发病率和死亡率增长最快，目前它的发病率和死亡率在各种恶性肿瘤中男性中第一，女性中第二，已成为当今威胁人类健康和生命的头号癌症杀手。肺癌的早发现、早诊断、早治疗对于提高治愈率，延长生存时间，改善生活质量都是非常重要的。肺癌有几种不同的分类方法，根据细胞生物学行为不同及临床上其对放、化疗敏感程度的差异，目前世界上倾向于将肺癌粗分为小细胞肺癌（SCLC，smallcelllungcancer）和非小细胞肺癌（NSCLC，non-smallcelllungcancer）两大类型，后者包括除小细胞癌以外的其他所有上皮癌。NSCLC占肺癌的75%~85%，主要包括鳞癌、腺癌和大细胞癌，各种类型的NSCLC治疗方式相似，主要采取手术切除病灶并配合放化疗的方式进行治疗。SCLC占肺癌的15%~25%，主要治疗方式为化疗和（或）放疗。许多肺癌在病理学上同时混合有NSCLC和SCLC成分，治疗相对困难。目前肺癌常用的诊断手段是胸部X线透视、CT影像诊断、纤维支气管镜检查、病理组织检查以及基因诊断和血清肿瘤标志物检测等，但早期肺癌的诊断尚缺乏敏感的诊断方法。为了提高早期肺癌的诊断和治疗效果，近年来许多肿瘤标志物的筛查已经被广泛应用于肺癌诊断领域。肿瘤标志物(TumorMarkers)既可以指癌细胞在体内生长过程中分泌的特异性小分子，也可以指机体内的正常细胞在对抗癌细胞入侵和干扰的过程中过量产生的那些正常细胞组分,肺癌常见的肿瘤标志物有Cyfra21-1、CEA、NSE、SCCA、ProGRP和β2m等。这些肿瘤标志物一般在肺癌肿瘤组织或胚胎组织中表达，但是在健康人体内水平很低或不存在。它们在肺癌肿瘤组织中的含量远远超过正常组织中的水平，因此可以通过检查它们在血清中的表达水平直接或间接地提示人体内肺癌的存在与否及其性质，帮助我们更好的了解肺癌的组织发生、细胞分化以及细胞功能，对肿瘤诊断、疗效监测、临床分期、预后判断以及治疗均有重要的指导意义。1.细胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1，cytokeratin19fragmentantigen21-1)CYFRA21-1又称细胞角质素，主要分布在肺泡上皮，是近年发展起来的一种用于肺癌检测的新型的肿瘤标记物，特别是在非小细胞肺癌的筛查诊断中具有重要的参考价值[1]。细胞角蛋白19（CK19，cytokeratin19）是上皮细胞中间丝的特征性蛋白组分，在多种正常上皮组织中存在。而CYFRA21-1则是癌细胞分化过程中产生的CK19的一部分片段，是一种酸性多肽。当肺、食管等上皮细胞发生癌变，正常细胞转变为肿瘤细胞时，角蛋白CK19虽然结构未变但其在细胞质内的含量增加，随着肿瘤细胞的坏死和溶解，CK19被释放出来，进入血液循环系统，并在血液中分解成可溶性片段CYFRA21-1，因此可以通过抽取患者的静脉血，从中分离出血清或血浆进行相关检测。健康人体内CYFRA21-1的正常值为小于3.3ng/ml。CYFRA21-1的临床意义表现在当其在血液中的水平升高时，肺癌患者阳性率检出率为64.5%，鳞癌次之，约为80.0%，腺癌约为63.6%，小细胞肺癌最低约41%。另外CYFRA21-1在体内的水平与临床肺癌患者体内肿瘤的分化程度成正相关，肿瘤分化程度愈低，CYFRA21-1含量越高，即血清中CYFRA21-1含量会随临床分期的增加而逐渐升高。因此通过检测它在血清中的水平，不仅对肺癌患者临床分期有一定参考价值，而且还有助于判断手术疗效。2．癌胚抗原(CEA,carcinoembryonicantigen)CEA是一种糖蛋白，常表达于胚胎早期，在胎龄六个月之后，CEA的分泌量呈明显减少趋势，尤其在健康人群体内CEA的表达量处于极低的水平，但是伴随着患者体内肿瘤的发生，CEA在恶性肿瘤细胞内又重新表达，此时它在血清中的含量非常之高[2]。CEA存在于细胞膜上，但易于脱入体液之中，因此临床上常测定血清中CEA水平辅助诊断肿瘤。肿瘤患者的CEA增高，可能与癌基因的表达激活有关，细胞发生癌变时，相应染色体上的某些调控基因发生阻抑，致使原来受阻抑的基因在癌细胞中又重新被激活并产生大量的CEA[3]。1965年有学者首先在结肠癌患者血清中发现CEA[4]，其后研究发现CEA在胚胎和多种肿瘤组织中均有不同程度的高表达，包括肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌及肠癌。此外，当人患有一些非恶性疾病时，如肠道憩室炎、炎性肠病、胰腺炎、肝炎、肝硬化、哮喘以及肺气肿等，CEA的血清水平也会轻微升高。CEA是最早被研究的肺癌血清肿瘤标记物，在目前的临床治疗中，它在肺腺癌中的阳性率可高达40%～80%。其阳性率如此之高，主要原因是CEA是经由腺癌细胞直接产生的；并且在小细胞肺癌和肺鳞癌中的研究中发现CEA同样有升高的现象。在不同组织学类型的肺癌中，血清中CEA的水平表现出不同程度的差异，腺癌最高，其次是鳞癌，小细胞肺癌中最低。因此CEA是当今肺癌临床应用中最常用的血清标志物之一，其在血清中的含量与体内癌细胞的数量成正相关，CEA含量升高指示体内肿瘤可能有所复发或已发生转移，其可信度不低于50%。故临床上常常通过测定血清中CEA的水平来辅助肺癌的诊断和治疗。3.神经元特异性烯醇化酶(NSE,neuron-specificenolase)NSE是哺乳动物体内一种常见的糖酵解酶，最早被发现于大脑中。神经元和神经内分泌细胞来源的肿瘤细胞内都含有大量的NSE，它作为神经细胞来源的肿瘤的蛋白标志物已经被应用于临床治疗中。SCLC是一种起源于神经内分泌细胞的肿瘤，具有神经内分泌细胞的特征，可过量产生NSE，因此目前NSE是SCLC最有参考价值的肿瘤标志物[5-9]。早在1982年Carney等人对92例SCLC患者进行了前瞻性的研究，发现69%的患者血清内NSE的含量处于极高水平。待患者疾病完全缓解，NSE水平将会逐渐恢复正常，病情若有所复发时，NSE的血清水平将会再次上升，可见NSE水平的异常与持续的疾病活动呈现一定的相关性。因此通过测量NSE血清含量可以为SCLC在临床上的分期提供更多的信息，包括肿瘤的活动状态、临床复发的可能性以及治疗监测的效果等。上述研究同样发现，NSCLC患者体内血清中的NSE处于较低的水平，这说明通过测定血清中的NSE含量，就可以区分肿瘤的性质，究竟是属于SCLC肿瘤还是其他的肺部肿瘤。现在NSE常用于SCLC的辅助诊断，当患者体内的NSE处于很高的水平时(＞100μg/L)，提示可能患有SCLC，并怀疑患恶性肿瘤的可能性很大。此外NSE与前胃泌素释放肽(ProGRP,progastrin-releasingpeptide)检测联用时能提高鉴别诊断的阳性率。NSE对SCLC的治疗效果及术后复发的检测均具有重要的预后价值，这点已在SCLC和NSCLC的多变量试验研究中多次被证实。4.鳞状细胞癌抗原(SCCA,squamouscellcarcinomaantigen)SCCA是1977年科学家从人体子宫内提取纯化出的一种糖蛋白分子。研究发现，SCCA对肺鳞癌有很高的特异性和敏感度[10]，特异性高达90%以上，灵敏度介于33%～78%之间。患者血清中SCCA的含量与肺癌临床分期呈正相关，临床I期和II期的SCCA处于较低的水平，而临床III期和IV期时患者血清中SCCA的表达量明显升高。此外，患者接受外科手术将肿瘤彻底清除之后，血清中SCCA的含量很快降低至正常水平；如果患者仅是进行肿瘤部分切除治疗，SCCA含量仍会高于正常值。患者术后若肿瘤复发，在表现出症状之前，体内SCCA水平就已高出正常范围；而在不发生转移或复发的情况下，血清SCCA的值将会持续稳定于正常水平范围内。因此，SCCA对患者治疗效果有着很好的评估作用。在患有宫颈癌、子宫癌、食管癌、卵巢癌以及皮肤癌等病人，其血清中SCCA也表现出显著升高的现象。另外患有肺炎、肝硬化、肝炎、肺炎、肾功能衰竭等疾病时，该抗原也有一定程度的升高现象。5.前胃泌素释放肽(ProGRP,progastrin-releasingpeptide)ProGRP基因编码的一类蛋白被统称为蛙皮素样胃泌素释放肽家族，普遍存在于神经纤维、脑、非胃窦组织及肺的神经内分泌细胞中。编码的前蛋白原ProGRP经水解处理生成两个多肽分子，即肽胃泌素释放肽(GRP,gastrinreleasingpeptide)和神经介质-C（neuromedin-C）。它们可调节胃肠道和中枢神经系统的许多功能，包括胃肠激素的释放，平滑肌细胞收缩，上皮细胞增殖。这些肽在人类肺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌以及前列腺癌中也发挥着重要作用。ProGRP已经在肺癌患者中进行了大量研究，并且很多研究一致认为ProGRP可能在鉴别患者的病理诊断中有很大帮助[8,11]。血清ProGRP与肺部良性疾病的特异性似乎是高于95%[8,11-12]。然而，ProGRP与其他良性或恶性肿瘤特异性方面的报道似乎并不多见[11]。SCLC病人身体内的癌细胞将释放出过量的ProGRP，ProGRP又通过自分泌及旁分泌途径刺激体内的SCLC细胞迅速生长[11,13-14]。ProGRP作为检测SCLC的标志物之一，具有很高的可靠性和特异性，并且与其它的肺癌肿瘤标志物联合检测时，其敏感性能提高到60%~90%。6.β2-微球蛋白（β2m,β2-microglobulin）β2m是Berggard和Bearn从尿液中分离并提取出的一种多肽，分子量为11.8KD。大量研究发现在许多实体恶性肿瘤患者的血清中β2m浓度表现出明显的升高趋势[15]。肺癌患者血清中β2m的阳性率，欧洲为18%～21%，日本为53.5%～90%。β2m在恶性肺肿瘤患者血清中含量升高，并与CEA呈负相关。与CEA同时检测，两者有互补性，可使更多的患者出现阳性标志，更有利于判断预后。肺癌初诊或复发的患者CEA阳性率以腺癌最高，鳞癌和SCLC次之；β2m的阳性率则以腺鳞癌和鳞癌最高，腺癌和SCLC次之。CEA测定值随病情的进展逐渐增高，随着病情的控制而降低或恢复正常，而β2m的结果恰恰相反。结论肺癌是西方发达国家最常见、最致命的恶性肿瘤之一，也逐渐成为经济欠发达国家的主要健康问题之一[16]。其灾难性的发生率和临床严重性吸引了大量科学工作者以各种不同的手段进行了无数的科学研究。从发育史上看，NSCLC和SCLC有不同的来源（分别为外胚层和内胚层），因此导致了它们的临床行为中观察到了许多差异。然而，近几年的研究发现，SCLC和NSCLC之间存在相当大的重叠。一些数据显示存在着发展成为所有类型的肺癌的共同祖干细胞，这支持了个别肿瘤可能自发地分化成其它细胞类型的概念。对未经治疗的肺癌标本进行组织学评价显示，大约15%的SCLC肿瘤含有NSCLC亚型。TERASAKI等人报道，在某些情况下，培养基的变化可能会诱导SCLC细胞在形态上转为NSC