肿瘤靶向治疗

2015ASCO：肿瘤靶向治疗耐药的最新研究进展医谷09-1111:132015年美国临床肿瘤协会（ASCO）年会上，三位肿瘤靶向治疗领域的专家以专题方式介绍了乳腺癌、肺癌和结直肠癌治疗中的耐药现状与应对策略。肿瘤耐药的分类肿瘤可以通过多种方式耐药，也可以划分为不同的种类。一种分类方式是根据药物响应性可以将肿瘤耐药划分为两大类，原发性耐药和获得性耐药。原发性耐药是指肿瘤对药物自始至终均无反应，获得性耐药是指治疗初期患者对靶向治疗响应良好，后期响应性降低。另一种分类方式，根据肿瘤对靶向治疗的耐药机制将肿瘤耐药划为三大类。通路冗余：在靶向治疗时，信号通路仍可以保持激活状态。规避通路：在信号通路被靶向治疗阻断后，细胞可以开启另一条替代性信号通路。通路再激活：在信号通路被抑制性治疗阻断后，细胞可以通过下游受体突变，将信号通路再次激活。活检是检验真理的唯一标准在探讨肿瘤耐药前，需要强调一点：活检在肿瘤耐药控制中起了重要作用。只有对耐药时的肿瘤样本进行连续的组织学分析，我们才能更好地了解靶向治疗获得性耐药的临床作用机制。通过活检分析，可以确定进展性病变组织的耐药机制，从而为患者设计针对性解决方案。乳腺癌抗HER2治疗的耐药人上皮生长因子受体2（HER2）是乳腺癌靶向治疗的一个重要分子靶标。接近15%-20%的乳腺癌样本高表达HER2，该受体可以激活下游信号通路，改变转录和翻译水平，从而促进细胞增殖和转移、凋亡抵抗。因此，HER2是乳腺癌治疗的一个常见靶点。第一个获批的抗HER2药物是单克隆抗体—曲妥珠单抗（Trastuzumab），该抗体可以与HER2的细胞外结构域结合。基于其理论性作用机制，曲妥珠单抗获批后主要用于治疗转移性HER2阳性乳腺癌，还可以与化疗结合使用。NSABPB31和NCCTGN9831临床试验的对接分析结果显示，相比接受标准化疗的患者，接受曲妥珠单抗和标准化疗患者的无病生存期显着延长。另外，其他多项研究也验证了曲妥珠单抗的临床效益。然而，一些患者在接受曲妥珠单抗治疗后出现肿瘤复发。因此，研究人员开始着手研究抗HER2治疗的耐药机制。曲妥珠单抗是HER2/HER2同源二聚体化的有效抑制剂，但不是异源二聚体化的有效抑制剂。1.HER2信号通路冗余造成耐药受体封闭不彻底可能是抗HER2耐药的一种机制。大量临床前试验结果显示，HER2通路的多点抑制可以改善抗HER2治疗的效果。CLEOPATRA试验将HER2双抑制（同源/异源二聚体）推到了HER2阳性转移性乳腺癌治疗的最前线。在该研究中，乳腺癌患者随机接受曲妥珠单抗+多西他赛（Pertuzumab）、曲妥珠单抗+多西他赛+帕妥珠单抗（Pertuzumab）治疗。研究结果显示，相比曲妥珠单抗，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗可以显着改善患者的生存期，总生存期延长16个月。该研究有力地证明了，将HER2双抑制与化疗结合时转移性癌症治疗的首选方案。NEOSPHERE试验同样验证了抗HER2双抑制治疗的临床效益。在该研究中，将HER2阳性乳腺癌患者随机分为四组，标准化疗+曲妥珠单抗、标准化疗+帕妥珠单抗、标准化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（双抑制治疗组）、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗。结果显示，双抑制治疗组患者的完全缓解率是单抑制治疗组（标准化疗+曲妥珠单抗或帕妥珠单抗）的两倍。曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗组的完全缓解率接近17%，表明着两种靶向药物在部分患者体内通过阻断HER2通路产生了抗肿瘤效果。NeoALTTO试验将乳腺癌癌症患者随机分为3组：紫杉醇（Paclitaxel）+拉帕替尼（Lapatinib），紫杉醇+曲妥珠单抗，紫杉醇+帕拉提尼+曲妥珠单抗。该试验中发现了同样的结果，双抑制治疗组患者的完全缓解率是单治疗组的两倍。TBCRC006试验将雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者纳入研究，进行为期12周的拉帕替尼+曲妥珠单抗+雌激素剥夺治疗。结果显示，患者的完全缓解率仅为27%，与NEOSPHERE试验中靶向单治疗组的结果相似，表明有效的通路阻断完全可以抑制肿瘤的生长。当然，并不是所有临床试验结果都支持上述结论：双抑制治疗优于单抑制治疗。例如，ALTTO试验将8000例HER2阳性乳腺癌患者随机分为三组：化疗+曲妥珠单抗、曲妥珠单抗+拉帕替尼、化疗+曲妥珠单抗+拉帕替尼。有趣的是，三个不同治疗组患者的完全缓解率并没有显着差异。然而，ExteNET试验的研究结果却又支持上述结论，该研究将曲妥珠单抗治疗后的乳腺癌患者随机分为2组：来那替尼（Neratinib）和安慰剂。ALTTO试验和ExteNET试验结果相反，可能是因为患者人群或药物种类差异，或者说来那替尼的药效显着优于拉帕替尼。上述临床靶向治疗试验表明，通路冗余是肿瘤耐药的一种机制，有效的通路抑制仍可以提升药效或降低耐药性。2.ER信号通路是HER2耐药的一条规避通路接近50%的HER2阳性乳腺癌样本雌激素受体（ER）表达阳性，这可能是肿瘤耐药的另一种机制：规避通路。当细胞ER表达阳性时，即使其他信号通路受抑制，信号仍可以经由ER通路传递，最终产生促进细胞生长的转录水平变化。有临床试验表明，ER阳性乳腺癌患者的完全缓解率明显低于ER阴性患者。TBCRC023试验就验证了这种假设，该试验将HER2阳性乳腺癌患者随机分为两组：为期12周或为期14周的拉帕替尼+曲妥珠单抗+雌激素剥夺治疗（针对ER阳性患者）。结果显示，对ER阳性患者来说，12周治疗组的完全缓解率仅为9%，而24周治疗组的完全缓解率高达33%。不过，对ER阴性患者来说，两种治疗组间并无差异。这表明长期靶向治疗可能只对ER阳性患者有效。尽管证据不足，但是上述临床试验结果表明：ER通路在HER2阳性乳腺癌耐药通路中起了重要作用。3.PI3K分子、HER2突变与再激活通路第三种耐药机制是通路再激活，也就是将细胞生长调控相关信号通路的「刹车」拿掉。多项研究表明，磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）就是耐药相关再激活通路的「刹车」。与PIK3CA突变型相比，野生型PIK3CA癌症患者的完全缓解率更高。这表明PI3K通路激活可能会导致抗HER2治疗耐药。同样，HER2突变也可以通过再激活通路产生耐药。在TBCRC003试验中，将原位HER2阳性乳腺癌与治疗后转移的肿瘤病灶进行活检比较，发现两种组织的HER2突变率明显不同。这些研究有助于我们进一步了解耐药机制。关于通路再激活，PI3K是一个十分有吸引力的治疗靶点。因此，HER2治疗并非预想中那么简单，需要将HER2阳性乳腺癌划分为不同亚型，以便针对不同的类型给出合适的治疗方案。肺癌酪氨酸激酶抑制剂的耐药肺癌的靶向治疗耐药主要有两大类，上皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药和间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药。1.EGFR酪氨酸激酶抑制剂埃罗替尼（Erlotinib）、吉非替尼（Gefitinib）、阿法替尼（Afatinib）是首批进入肺癌临床治疗的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，EGFR突变表型肺癌患者对这类药物的响应很好。但是，获得性耐药是EGFR酪氨酸激酶抑制剂所面临的一大难题，什么措施可以延迟或克服这种耐药。EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药的一个原因是EGFR靶点修饰，EGFR酪氨酸激酶结构域出现二点突变（T790M）。接近60%的埃罗替尼、吉非替尼、阿法替尼耐药肺癌患者样本均有这种突变，该突变是第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药的主要原因。突变特异性EGFR酪氨酸激酶抑制剂是一类新型的针对EGFR突变的不可逆抑制剂。埃罗替尼、吉非替尼、阿法替尼主要靶向野生型EGFR，突变特异性EGFR酪氨酸激酶抑制剂主要靶向激活性突变，例如T790M突变。目前已经有两种突变特异性抑制剂已经接近进入临床，分别是CO-1686（Rociletinib）和AZD9291。近期新英格兰医学杂志刊登了一项研究，该临床试验纳入了46位埃罗替尼、吉非替尼、阿法替尼耐药的肺癌患者。研究结果显示，T790M阳性患者对Rociletinib的响应率为59%。有趣的是，对接受过一线治疗的肺癌患者来说，用靶向T790M的药物进行二线治疗，其响应率接近60%、疾病控制率高达90%。相反，如果肺癌患者在一线治疗中没有出现T790M突变，其响应率非常低。AZD9291是另一种第三代不可逆突变特异性EGFR抑制剂。有研究报道，T790M阳性癌症患者对AZD9291的响应率接近60%，而T790M阴性癌症患者对AZD9291的响应率非常低，这与上述Rociletinib的效果相同。2014年有团队评估了不可逆二代抑制剂联合阿法替尼（野生EGFR靶向抑制剂）和西妥昔单抗（EGFR单克隆抗体）对肺癌患者的治疗效果。该研究患者均为EGFR突变肺癌患者，在对第一代EGFR抑制剂产生获得性耐药后，开始接受阿法替尼和西妥昔单抗治疗。结果显示，肺癌患者的总体响应率为29%，包括T790M阳性和阴性患者。该研究表明突变特异性EGFR抑制剂有希望成为EGFR突变肺癌患者的一线治疗药物，但是它们对进展期的T790M阴性患者并无效果。然而，将突变特异性EGFR抑制剂与阿法替尼与西妥昔单抗联合可能是该难题的解决方案之一。如果第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂失败了，该怎么办？通常认为靶向治疗是有效的，但是即使是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，也要考虑耐药问题。近期一项试验纳入了12位T790M阳性癌症患者，旨在评估Rociletinib的药效。结果显示，在Rociletinib治疗过程中有6位患者临床获益明显，但是后期响应率降低、T790M消失。换句话说，在治疗过程中患者肿瘤T790M突变中的等位基因丢失，该突变正是第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药的主要原因。同样，2015年另一项试验也研究了AZD9291的获得性耐药。该研究共纳入15位T790M阳性EGFR突变肺癌患者，在接受AZD9291治疗后出现耐药。根据耐药机制可以划分为三类：6位患者出现C797S突变（EGFR激酶结构域的另一个突变）；5位患者出现T790M突变但C797S突变阴性；4位患者丢失T790M等位基因。该研究表明，尽管突变特异性EGFR酪氨酸激酶抑制剂有希望成为EGFR突变肺癌患者的一线治疗药物，但是我们需要注意该如何应对其耐药性的出现。2.ALK酪氨酸激酶抑制剂肺癌的另一类靶向药物是间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂（ALKTKIs）。克唑替尼（Crizotinib）是FDA批准的一种ALK抑制剂，主要用于治疗转移性ALK重排肺癌患者。肺癌患者对克唑替尼的响应性很好，但是会出现获得性耐药，特别是EGFR突变肺癌患者。对EGFR突变肺癌患者来说，接近50%-60%患者会出现T790M介导的耐药。然而，仅有不到30%的ALK重排肺癌患者会出现ALK激酶结构域二点突变，最终造成克唑替尼耐药。此外，ALK酪氨酸激酶抑制剂耐药的诱发突变种类很多，ALK结构域的任何位点均可能发生突变。目前，针对克唑替尼耐药已经出现了多种应对策略，例如第二代ALK抑制剂、ALK抑制剂与HSP-90抑制剂联合、ALK酪氨酸激酶抑制剂与化疗联合。目前，已经有两种第二代ALK抑制剂，LDK378（Ceritinib色瑞替尼）和Alectinib。近期一项研究评估了色瑞替尼对ALK重排肺癌患者的治疗效果。克唑替尼治疗肺癌患者对色瑞替尼的响应率为56%，未接受克唑替尼治疗肺癌患者对色瑞替尼的响应率为58%。可见，克唑替尼耐药的肺癌患者对第二代ALK抑制剂有很好的响应。Alectinib是接近临床ALK重排肺癌治疗的第二代ALK抑制剂。近期有研究纳入了47位接受过克唑替尼治疗的ALK阳性肺癌患者，他们对Alectinib的总体响应率接近55%，这与上述研究中色瑞替尼的响应率相同除了第二代ALK抑制剂外，热激蛋白90（HSP90）也是应对克唑替尼耐药的一个治疗策略。HSP90是一种可以稳定致癌蛋白（例如ALK融合蛋白和EGFR）的蛋白质。体外研究发现，克唑替尼耐药细胞对HSP90抑制剂治疗十分敏感，表明HSP90可能是应对