胃动力药和止吐药.

胃动力药和止吐药小组成员：胃肠道的主要功能是什么？消化食物，提供维持生命的营养胃病我国胃病的发病率为7%-10%，居世界之首所谓胃病，是许多病的统称。它们有相似的症状，如上腹胃脘部不适，疼痛、饭后饱胀、暖气，返酸，甚至恶心、呕吐等等，临床上常见的胃病有急性胃炎，慢性胃炎，胃溃疡，十二指肠溃疡、胃十二指肠复合溃疡、胃息肉，胃结石，胃的良恶性肿瘤，还有胃粘膜脱垂症，急性胃扩张，幽门梗阻等。正常的胃肠运动：在中枢神经系统的调控下，由交感和副交感神经系统，脑-肠轴以及平滑肌细胞相互协调来维持功能异常按药物作用靶点分为：改善胃肠动力药和作用于脑-肠轴改善胃肠动力药多巴胺制剂胃动素激动剂Ca2+阻滞剂胆囊收缩素（CCK)拮抗剂阿片激动剂作用于脑-肠轴调节内脏敏感性的5-HT相关知己促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂速激肽受体拮抗剂三环类镇静药选择性5-HT再摄取抑制剂第一节胃动力药一、多巴胺D2受体拮抗剂二、5-HT3受体激动剂第二节止吐药一、作用机制和分类二、5-HT3受体拮抗剂主要参考文献胃动力药和止吐药第一节、胃动力药（prokinetics)概念：促动力药，是促使胃肠道内容物向前移动的药临床：胃肠道动力障碍的疾病，包括反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等类别：多巴胺D2受体拮抗剂甲氧氯普胺（metoclopramide),外周性多巴胺D2受体拮抗剂多潘立酮（domperidone),通过乙酰胆碱起作用的伊托必利（itopride)和莫沙必利（mosapride)一、多巴胺D2受体拮抗剂-甲氧氯普胺甲氧氯普胺（metoclopramide)中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂，具有促动力和止吐作用。适应症：改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率非溃疡性消化不良止吐药慢性功能的消化不良包括恶心，呕吐肿瘤化疗放疗所引起的呕吐本品易通过血脑屏障和胎盘屏障，有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状），常见嗜睡，倦怠，孕妇，哺乳期妇女，儿童，老年人慎用二、外周性多巴胺D2受体拮抗剂-多潘立酮白色粉末，几乎不溶于水，溶于二甲基甲酰胺（DMF），微溶于乙醇和甲醇口服吸收，生物利用度约15%，几乎全在肝内代谢，半衰期为8h.极性大，不能透过血脑屏障。可促进上胃肠道的蠕动和张力恢复正常，促进胃排空，增加胃窦和十二指肠肠运动，协调幽门的收缩，增强食道的蠕动和食道下端括约肌的张力（胃动力和止吐）不良反应较轻，副作用有口干，腹泻，皮疹，孕妇及1岁以下婴儿慎用多巴胺D2受体拮抗胆碱脂酶抑制M西沙必利(Cisapride)OHNONOFClH2NOcisapride苯甲酰胺的衍生物分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶环的同侧，故为顺式哌啶环上的碳原子（C3，C4）均有手性，有四个光学异构体药用其顺式的两个外消旋体适应症胃轻瘫综合症、胃-食管反流、假性肠梗阻导致的推进性蠕动不足和胃肠内容物滞留、慢性便秘主要代谢途径为氮上的去烃基化反应和芳环上的羟基化反应，得到去烃基西沙必利和羟基西沙必利。西沙必利能促进食管、胃、小肠直至结肠的运动，对绝大多数类型的胃轻瘫有效，对反流病有效，广泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病。西沙必利经细胞色素P-450中的3A4进行氧化代谢，如与其他CYP3A4抑制剂合用，会抑制西沙必利的代谢，使其血浆水平显著升高，发生QT间期延长等严重心脏不良反应。虽与西沙必利结构相似，同为苯酰胺衍生物和具有相似的药理作用机理，与西沙必利不同的是本品选择作用于上消化道，对结肠运动无影响；特别是与多巴胺D2受体无亲和力。肾上腺素受体和毒蕈碱受体均无亲和力，故不良反应较少；无因多巴胺D2受体拮抗导致的椎体外系反应和催乳素分泌增多的副作用，耐受性好。药理口服后，在胃肠道被迅速吸收，在肝内发生首过效应；90%以上的剂量以代谢形式从尿和粪便中近等量排出；消除半衰期在7~10h主要代谢途径为氮上的去烃基化反应和芳环上的羟基化反应不良反应其无锥体外系、催乳素释放及胃酸分泌等不良反应。但在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙必利能延长心脏QT间期，可导致罕见的、可危及生命的心室心律失常。OHNONHClH2NOOHNONOFClH2NOOH去烃基西沙必利羟基西沙必利莫沙必利（Mosapride）药理促进乙酰胆碱的释放，刺激胃肠道而发挥促动力作用，但不影响胃酸的分泌口服后吸收迅速，在胃肠道及肝、肾局部组织中浓度较高，半衰期为2小时在肝中由细胞色素P-450中的CYP3A4酶代谢，其主要代谢产物为脱4-氟苄基莫沙必利，后者具有5-HT3受体阻断作用。适应症功能性消化不良伴有胃灼热、嗳气、恶心、呕吐、早饱、上腹胀、上腹痛等消化道症状胃食管反流性疾病、糖尿病性胃轻瘫及胃部分切除患者的胃功能障碍促进乙酰胆碱的释放，刺激胃肠道而发挥促动力作用，从而改善功能性消化不良患者的胃肠道症状，但不影响胃酸的分泌伊托必利（Itopride）OONHOONitopride药理口服吸收完全迅速，血浆峰浓度（Cmax）约为0.73μg/mL，与剂量呈线性关系相对生物利用度为60%，不受进食的影响主要经肝脏黄素单氧化物酶途径，其二甲氨基基团发生代谢，包括N2去甲基、脱氨基和氧化反应形成羧酸及N2氧化物形式因不依赖于细胞色素P-45代谢，故与其他药物合用时，不会发生药物代谢方面的相互作用莫沙必利（Mosapride）ONFNHOOClH2NMosaprideOHNONOFClH2NOcisapride比较同为苯酰胺衍生物，具有相似的药理作用机理选择作用于上消化道，对结肠作用无影响与多巴胺D2受体，肾上腺素受体和毒蕈碱受体均无亲和力，故不良反应较少无因多巴胺D2受体拮抗导致的椎体外系反应和催乳素分泌增多，耐受性好分子结构优化，克服了心脏副作用强效、选择性5-HT4受体激动剂伊托必利伊托必利作用机制刺激胃部运动，促进胃排空增加下食管括约肌压力加速结肠转运IwanagaY,etal.JpnJPharmacol1996;71:129-37.增加乙酰胆碱浓度拮抗副交感神经末梢多巴胺D2受体增加乙酰胆碱的释放抑制胃肠道平滑肌胆碱酯酶减少乙酰胆碱的降解不良反应少伊托必利其在中枢神经系统分布少，无锥体外系副作用，也无致室性心律失常作用及其他严重药物不良反应和实验室异常在30倍西沙必利的剂量下不会导致QT间期延长和室性心律失常为力苏可通过拮抗副交感神经末梢多巴胺D2受体，增加乙酰胆碱的释放，及抑制胃肠道平滑肌胆碱酯酶减少乙酰胆碱的降解，增加乙酰胆碱浓度，从而：刺激胃部运动，促进胃排空；增加下食管括约肌压力；加速结肠转运。适应症功能性消化不良、慢性胃炎胃饱胀感、上腹痛、厌食、烧心、恶心和呕吐等消化道症状FD常用促胃肠动力药作用甲氧氯普胺多潘立酮西沙比利莫沙必利伊托必利作用模式多巴胺D2受体拮抗剂外周多巴胺受体拮抗剂非选择性5-HT4受体激动剂5-HT4受体激动剂多巴胺D2受体和胆碱酯酶的双重拮抗作用安全性CNS副作用泌乳素作用心脏副作用心脏副作用安全性、耐受性好适用范围中枢或GI疾病引起的各种恶心呕吐恶心、上消化道疾病-GERD,FD下消化道疾病,IBS,便秘GERD,NUDFD,GERD,糖尿病性胃轻瘫第二节止吐药目录二、5-HT3受体拮抗剂一、止吐药的作用机制和分类1、止吐药的分类抗组织胺药抗胆碱能药中枢性镇吐药胃动力药5-HT3受体拮抗剂类呕吐中枢位于延髓内脏感受器机械感受器化学感受器产生呕吐催吐化学感受区前庭器官、内脏等传入冲动呕吐机制2、止吐药的作用机制抗组胺受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药抗胆碱能药5-HT受体拮抗剂抗多巴胺受体止吐药神经激态1受体拮抗剂2、止吐药的作用机制中枢性镇吐药如氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静、三氟拉嗪等举例：氯丙嗪本品为中枢多巴胺受体的阻断剂，可直接抑制呕吐中枢产生强大的镇吐作用对各种呕吐均有效，但对晕动病无效2、止吐药的作用机制胃动力药例如胃复安（甲氧氯普胺）本品主要通过抑制中枢催吐化学感受区（CTZ）中的多巴胺受体而提高CTZ的阈值，使传入自主神经的冲动减少，从而呈现强大的中枢性镇吐作用2、止吐药的作用机制抗胆碱能药如东莨菪碱举例：东莨菪碱东莨菪碱用于阻断副交感神经，对大脑皮质有明显的抑制作用，也可用作中枢神经系统抑制剂。可用于预防和控制晕动症。中枢神经系统抑制剂2、止吐药的作用机制抗组胺药如敏克静、安其敏、苯海拉明、乘晕宁等举例：敏克静（美克洛嗪）本品为组胺受体的拮抗剂，有中枢抑制和局麻作用，亦可用于放疗及晕动症引起的恶心、呕吐。常用于晕动病呕吐2、止吐药的作用机制5-HT3受体拮抗剂类5-羟色胺受体（5-hydroxytrptamine），一种吲哚衍生物。分子式C10H12N2O，普遍存在于动植物组织中。色氨酸经色氨酸羟化酶催化首先成5-羟色氨酸，再经5-羟色氨酸脱羟酶催化成5-羟色胺。其中5-HT3是其中的一种亚型。例如昂丹司琼、格拉司琼、脱完司琼等举例：昂丹司琼本品系通过拮抗位于周围和中枢神经局部的神经原的5－HT受体而发挥止吐作用。常用于用于预防或治疗化疗药物和放射治疗引起的恶心呕吐二、5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼格拉司琼托烷司琼止吐药——昂丹司琼2,3-二氢-9-甲基-3-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-4(1H)-咔唑酮止吐药——昂丹司琼理化性质：白色或类白色结晶性粉末；无臭、味苦。熔点为175～180℃，熔融时同时分解。药理学：静脉注射t1/2为4.5小时。口服生物利用度为60%～85%。进入血流后与血浆蛋白结合，经羟化后与葡萄糖醛酸或硫酸结合，经尿或胆汁排出。止吐药——昂丹司琼特点：对其他5-HT1、5-HT2、多巴胺D2或肾上腺素α受体等都无拮抗作用对抗肿瘤药顺铂、环磷酰胺、阿霉素等引起呕吐的止吐作用迅速强大无锥体外系的副作用，毒副作用极小可用于预防手术后的恶心和呕吐，但对晕动病及多巴胺激动剂去水吗啡引起呕吐无效。止吐药——昂丹司琼不良反应：一般耐受良好，少数有头痛、头昏、便秘、乏力或腹痛、腹泻。过量应用可有幻视、血压升高。禁忌症：对本品过敏者禁用，胃肠道梗阻者禁用。止吐药——格拉司琼化学结构式：C18H24N4O·HCl止吐药——格拉司琼优点：剂量小半衰期长高选择性对其他5-HT1、5-HT2、多巴胺D2或肾上腺素α受体等只有轻微或几无亲和性高效性对5-HT3受体的亲和力比其他受体高113万倍止吐药——托烷司琼药物别名：托普西龙，呕必停，Navoban英文名称：Tropisetron止吐药——托烷司琼选择性抑制外周神经系统的突触前5-HT3受体的兴奋并对中枢神经系统5-HT受体传递的迷走神经传入后区有直接影响.谢谢