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胃外科实验研究热点与展望秦新裕随着基础医学和技术的不断进步，细胞、分子、蛋白质、基因等等不同层面的研究的不断深入，对于胃疾病的认识也不断深入。新时代的胃外科医生，不应该仅仅将精力集中于临床的手术中，而应该时刻关注医学前沿进展，才能把握学科发展方向和趋势，顺应新世纪胃外科的发展潮流。一、胃神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤（neuroendocrineneoplasms，NEN）是一类来源于神经内分泌系统的异质性肿瘤，可发生于全身多个器官和组织，其中以消化系统最为常见。自上世纪50年代以来，胃神经内分泌肿瘤占胃恶性肿瘤的0.3%，现逐渐增至1.8%。近年来对其的认识和研究也不断深入，成为胃外科实验研究的新热点。世界卫生组织（WHO）2010年在消化系统肿瘤分类中对神经内分泌肿瘤提出了新的分类方式。⑴神经内分泌瘤（neuroendocrinetumor，NET），为高分化神经内分泌肿瘤，由相似于相应正常内分泌细胞特征的细胞所组成，核异型性轻至中度，核分裂像数低（≤20/HPF），并按增殖活性和组织学分为NET1级（G1：核分裂像数≤1/HPF，Ki-67阳性指数≤2%）和NET2级（G2：核分裂像数2-20/HPF，Ki-67阳性指数3%-20%）；⑵神经内分泌癌（neuroendocrinecancer，NEC），为低分化高度恶性肿瘤，由小细胞或大至中细胞组成，有显著核异型性、多灶坏死和分裂像数高，按增殖活性和组织学分级定为3级（G3：核分裂像数20/HPF，Ki-67阳性指数20%）。⑶混合性腺神经内分泌癌（mixedadenoneuroendocrinecarcinoma，MANEC），是一种形态学上能形成可识别的腺上皮和神经内分泌细胞两种成份的恶性肿瘤，两种成份的任何一种至少占30%[1]。免疫组化染色可鉴别和诊断不同类型的神经内分泌肿瘤，其中Syn和CgA可证实瘤细胞的神经内分泌特性，是目前明确诊断不可缺少的检查项目[2]。生长抑素受体显像（SRS）是近年来发展起来的一项特异性高的检测技术，该技术基于55%~95%的神经内分泌肿瘤细胞表面有生长抑素受体（SSTR）的表达，可以与生长抑素（SST）类似物，如奥曲肽特异性结合。SRS不仅能诊断神经内分泌肿瘤，还能提示对SST类似物治疗的敏感性，也可用于原发肿瘤切除后的跟踪随访[3]。对于胃NEN应该采用何种手术方式，以及采用什么药物治疗，目前尚缺乏高级别循证医学证据。手术方式取决于病变的分类、分级和分期。一般认为，局限于黏膜或黏膜下层、小于2cm的NET可采用内镜下切除；对于病变侵及肌层、血管侵犯或转移的NET以及病变局限的NEC和MANEC患者，则应遵循胃腺癌的治疗原则行外科手术治疗。。而随着对NEN发病机制研究的深人，针对不同信号通路的分子靶向治疗、生物学治疗和化疗的药物研发方兴未艾，一系列生长抑素类似物、血管内皮生长因子受体(vascularendothelialgrowthfactor，VEGFR)单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin，roTOR)抑制剂的临床试验正在全球范围内开展，有几个已进入II期和III期，有限的结果已显示出控制肿瘤的可喜前景。二、胃癌与肿瘤干细胞现有传统的治疗肿瘤的方法主要是针对所有肿瘤细胞，尽可能杀死所有肿瘤细胞以缩小其体积和减少数量。根据目前的肿瘤干细胞理论，只要有很少一部分肿瘤干细胞存活，其拥有的无限增殖能力可继续促进肿瘤生长；而且肿瘤干细胞由于受微环境的保护，对放疗、化疗及诱导凋亡均不敏感。因此，胃癌治疗的关键在于将肿瘤干细胞及其微环境作为治疗靶点，破坏肿瘤干细胞与微环境间的信号传导、乏氧刺激和血管生成，以达到靶向杀伤肿瘤干细胞，进而有效地缩减甚至治愈肿瘤的目的。肿瘤干细胞在胃癌的发生过程中扮演重要的角色，而幽门螺旋杆菌（Hp）感染通过基因突变和蛋白质调整诱导促进胃癌的发展进程，两者之间关系密切。Hp是胃部的优势微生物种群，其定居部位会引起黏膜持续性炎症反应。Hp诱发的胃炎是胃癌最重要的独立致癌因子，可促使肿瘤起始相关信号因子如，核因子-κB、活化蛋白-1、磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide3kinase，PI3K）、信号传导和转录激活子3（signaltransducersandactivatorsoftranscription3，STAT3）、Wnt/β-环形蛋白及环氧合酶2（cyclooxygenase2，COX-2）的激活，其中的PI3K、JAK-SAT、Wnt/β-环形蛋白等初始信号通路分子是肿瘤微环境的重要调控因子。最近有研究发现了一种与黏膜受损修复相关的胃干细胞——腺窝基底柱状细胞，它含有可表达编码富亮氨酸重复序列G蛋白偶联受体5（leucinerepeat-richG-proteincoupledreceptor，Lgr5）的基因。细胞谱系追踪表明，Lgr5＋细胞正是新生胃组织中维持胃上皮细胞长期自我更新的多能干细胞。体外培养显示，单个Lgr5＋细胞即可形成幽门上皮样细胞团[4]，这对于胃上皮组织能持续更新具有重要意义，因此，Lgr5也可作为胃干细胞的识别标志。研究发现Lgr5在胃肠道肿瘤的表达分布随肿瘤发展而发生变化，正常胃黏膜中Lgr5＋细胞位于腺颈部，发生肠上皮化生后Lgr5＋细胞位于腺隐窝底部，而胃癌中Lgr5＋细胞多位于肿瘤的胃腔表面、肿瘤中心部位和肿瘤侵袭面[5]。最近的研究还在胃癌患者中发现，Hp与胃癌、DNA损伤和Lgr5+上皮细胞之间存在内在的联系。胃癌患者的胃窦中有Hp定植，则会导致Lgr5+细胞增大；此外，Lgr5+细胞较Lgr5-细胞更易发生DNA损伤，表明Hp感染可能会对胃上皮干细胞造成影响，导致胃癌发生[6]。三、病理性肥胖和II型糖尿病的外科治疗内科治疗病态性肥胖及T2DM等代谢性疾病难以维持长期稳定的效果，而减重手术经过数十年的发展已证明是治疗病态性肥胖及T2DM等代谢性疾病切实有效的方法。美国代谢和肥胖症外科协会（AmericanSocietyforMetabolicandBariatricSurgery，ASMBS）明确提出减重手术是治疗病态肥胖症最持续有效的方法。目前最为常用的手术方法主要是袖状胃切除和胃转流术。袖状胃切除通过切除胃大弯侧80%~85%以上的胃体及全部的胃底，不仅减少了胃容量，同时减少了胃底腺体分泌Ghrelin，而Ghrelin具有促进食欲和维持体重的作用。所以LSG也兼有限制和吸收不良双重作用。此外该术式保留了幽门及迷走神经功能，不改变胃肠道的生理状态，不易出现营养不良等慢性并发症，适用于青少年肥胖病人。同时LSG操作简单，手术时间短，减重效果明确，对老年尤其是合并其他严重代谢疾病病人更是首选的手术方式。LSG能够治愈糖尿病的机制可能与胃减容后病人进食减少，胰腺组织得到休息，体重下降后提高了胰岛素的敏感性有关；另外，可能因术后胃肠激素水平变化改善了胰岛素的分泌或作用。胃转流术治疗II型糖尿病有前肠（foreguthypothesis）和后肠（hindguthypothesis）两种假说。糖代谢正常生理的维持包含多种内分泌激素和不同组织器官协同作用，其中肠道内分泌细胞产生葡萄糖依赖式促胰岛素释放的肠促胰岛素(incretin)，同时还产生对抗肠促胰岛素的物质抗-肠促胰岛素(anti-incretin)，两者共同作用维持血糖稳态。前肠假说认为，II型糖尿病发病与抗-肠促胰岛素产生过多有关，而其主要在十二指肠和近端空肠（前肠）分泌，胃转流术后可避免食物对前肠的慢性刺激，减少抗-肠促胰岛素的产生，从而控制II型糖尿病。后肠假说则强调消化道重建后食物流向发生变化，使得未完全消化的食物提早进入远端回肠（后肠），预先刺激其其黏膜壁细胞可产生能够改善胰岛功能的肠促胰岛素。近年来，对手术治疗II型糖尿病的机制从分子生物学层面进行了许多研究，公认GBP术后消化道神经内分泌学的改变纠正了胰岛素抵抗，促使胰岛增殖。而胰岛素抵抗和胰岛功能衰竭正是II型糖尿病的特征。多数学者认为，胃转流术控制II型糖尿病与肠道激素的变化进而通过肠-胰岛轴调节胰岛内分泌功能有关[7]。虽然实验研究始终不断进步，但是临床外科的治疗却并未有显著提高。临床外科医生究竟应该如何在临床和实验室之间平衡，并解决临床实际问题，才是临床外科医师的研究价值所在。近年来兴起的转化医学正是沟通临床与实验室的桥梁，胃外科医师应该以转化医学的理念来指导自己的实验研究，真正提高胃外科的临床诊治水平，提高广大患者的生存率和生活质量。参考文献1、BosmanFT,CarneiroF,HrubanRH,etal.WHOclassificationoftumoursofthedigestivesystem.Lyon:IARCPress,2010:26-27.2、中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理专家组.中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识。中华病理学杂志,2011,40(4):257-262.3、RamageJK,DaviesAH,ArdillJ,etal.Guidelinesforthemanagementofgastroenteropancreaticendocrinetumors.Gut,2005,54(suppl4):1-16.4、BarkerN,HuchM,KujalaP,etal.Lgr5+vestemcellsdriveself-renewalinthestomachandbuildlonglivedgastricunitsinvitro,CellStemCell,2010,6:25–36.5、SimonE,PetkeD,BogerC,etal.ThespatialdistributionofLGR5+cellscorrelateswithgastriccancerprogression.PLoSOne,2012,7:e35486.6、UeharaT,MaD,YaoY,etal.H.pyloriInfectionIsAssociatedwithDNADamageofLgr5-PositiveEpithelialStemCellsintheStomachofPatientswithGastricCancer,Dig.Dis.Sci.2013,58:140–149.