肿瘤患者粒缺伴发热的抗感染治疗策略.

中性粒细胞减少肿瘤患者抗菌药物治疗第三军医大学附属第三医院临床药学室张涛中性粒细胞绝对计数(ANC)0.5x109/L或预估未来48小时内ANC将减少到0.5x109/L以下称为中性粒细胞缺乏，简称粒缺。肿瘤患者常因化疗而导致中性粒细胞缺乏粒缺肿瘤患者常伴发热单次口腔温度测量≥38.3℃或温度≥38.0℃且持续时间1h称为发热，发热在粒缺肿瘤患者较为常见─化疗≥1个周期的实体瘤患者约10-50%出现发热─化疗≥1个周期的血液恶性肿瘤患者80%以上出现发热约20-30%的发热有临床感染证据常见感染部位有消化道、肺部和皮肤菌血症发生率约为10-25%，常见于粒减持续时间长或重度粒减患者(ANC0.1x109/L)FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93针对粒缺伴发热的肿瘤患者应选择适当抗菌药物，早期开始经验性治疗！粒缺伴发热肿瘤患者的治疗抗细菌治疗抗真菌治疗抗病毒治疗造血生长因子治疗粒缺伴发热肿瘤患者的抗感染诊治流程风险评估初始经验性抗细菌治疗治疗调整治疗终点•临床评估•MASCC评估•根据风险评估，确定初始抗细菌治疗给药方案•根据病情进展和微生物学检查结果调整初始给药方案•根据ANC值、病原体或感染部位确定治疗终点FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93粒缺伴发热患者重度感染风险评估粒缺伴发热患者应进行重度感染并发症风险评估FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93临床评估MASCC评估根据风险评估确定：•给药方式：口服或静脉给药•给药地点：院外治疗或入院治疗•治疗持续时间经验性抗细菌治疗临床重度感染风险评估临床评估高风险患者低风险患者粒减持续时间7天且ANC≤0.1x109/L和/或伴有明显的并发症，如低血压、肺炎、新出现的腹痛或神经病学改变粒减持续时间≤7天或无并发症或并发症不明显推荐治疗方式：入院给予经验性治疗推荐治疗方式：经验性口服给药FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93临床案例—病例简介和诊断病史：65岁女性。以NHL化疗后4个月，鼻塞、耳鸣、呼吸困难1个月入院。患者于14个月前在某医院行颈部淋巴结活检并行6个周期化疗(具体不详)。1个月前无明显诱因出现鼻塞、耳鸣、呼吸困难症状来我院就诊。诊断为NHL并鼻腔浸润、双上颌窦炎。入院后因呼吸困难行气管切开术，并相继行咽部放疗，每次2Gy，共18次。后行全身化疗。在此期间无不良反应。于全身化疗结束的次日突然出现发热、多汗、畏寒、寒战、咳嗽、咳痰、全身肌肉酸痛。查体：T38.7℃，BP100/70mmHg，P84/min，R19/min。精神萎靡，浅表淋巴结未扪及，颈部正中见气管套管，管腔内见少量白色黏液，颈软，双肺呼吸音强，双肺底部闻及湿性罗音。辅助检查：WBC0.5×109/L，N0.3ⅹ109/L，L0.1ⅹ109/L，RBC2.7ⅹ1012/L，MCV65.5fl，Hgb80g/L，Plt84ⅹ109/L。大便高倍镜未见到真菌。X线胸片显示肺部感染诊断：粒细胞缺乏伴发热如何处理？MASCC风险指数评分特征分值粒缺伴发热，无明显症状或症状较轻5无低血压(收缩压90mmHg)5无慢性阻塞性肺疾病4实体瘤或血液恶性肿瘤且无霉菌感染史4不伴有需静脉补液的脱水症状3粒缺伴发热，症状明显3无需入院治疗3年龄60岁2•高风险患者：MASCC评分21分，应入院给予经验性治疗•低风险患者：MASCC评分≥21分，应口服给药和/或门诊经验性治疗FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93√√√√√早期评估的实验室检查及细菌培养FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93实验室检查•全血细胞计数•白细胞分类计数•血小板计数•血浆肌酐浓度•尿素氮浓度•电解质浓度•肝转氨酶浓度•总胆红素浓度血培养•至少两组血培养−中心静脉插管：分别来自导管内和外周静脉−无中心静脉插管：来自不同穿刺部位•可疑感染部位血培养•患者体重40kg时，血培养体积应小于总血容量的1%总血量约为70mL/kg粒缺患者感染常见致病菌G+致病菌G−致病菌•凝固酶阴性葡萄球菌•金黄色葡萄球菌，包括MRSA•肠球菌，包括耐万古霉素肠球菌•草绿色链球菌•肺炎链球菌•化脓性链球菌•大肠埃希菌•克雷伯杆菌•产气肠杆菌•铜绿假单胞菌•枸橼酸杆菌属•不动杆菌•嗜麦芽窄食单胞菌FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93根据可能致病菌初始经验性治疗粒缺伴发热低风险高风险院外治疗：口服给药环丙沙星+阿莫西林-克拉维酸钾门诊观察4-24h，确保患者对初始经验性治疗可以耐受，且患者状态稳定可以出院治疗院内静脉给药：单药治疗哌拉西林-三唑巴坦碳青霉烯类头孢他啶头孢吡肟根据临床特征、影像学检查和/培养结果调整抗菌药物，如•加抗G+药物治疗蜂窝织炎或肺炎•碳青霉烯类+氨基糖苷类治疗肺炎或革兰阴性菌血症•甲硝唑治疗腹腔症状或可疑艰难梭菌感染符合院外治疗条件FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93院内静脉给药IDSA2002与2010指南对比2010年IDSA指南明确指出：由于头孢他啶对革兰阴性菌的抗菌活性降低，且对大多数革兰阳性菌活性较弱，因此不再推荐头孢他啶为经验性单药治疗粒缺伴发热患者的首选药物1.SpanikSetal.JInfectChemother.1999;5:180-1842.FritscheTRetal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.2003;47:435–440头孢他啶对革兰阴性菌的抗菌活性降低头孢他啶对大多数革兰阳性菌的活性较弱研究显示，亚胺培南治疗粒缺伴发热肿瘤患者的临床有效率达71%有效71%无效29%不明原因发热已知病原体感染不明原因感染N=102有效率RaadIIetal.Cancer2003;98:1039–47.结果来自一项前瞻性、随机、对照研究，102名1996-2001年入院治疗的肿瘤患者接受亚胺培南500mgIV每6h治疗亚胺培南单药治疗粒缺伴发热患者的疗效显著亚胺培南单药治疗与联合治疗疗效相当70%77%76%0%20%40%60%80%有效率*P0.05VS亚胺培南研究显示，亚胺培南单药治疗粒缺伴发热肿瘤患者的疗效与联合治疗相当数据来自1985-1994年7项前瞻性、开放、随机研究的荟萃分析结果亚胺培南(n=236)亚胺培南+万古霉素(n=258)亚胺培南+阿米卡星(n=162)RaadIIetal.Cancer1998;82:2449–58.高风险患者初始经验性抗细菌治疗FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93•MRSA：早期加用替考拉宁、万古霉素、利奈唑胺或达托霉素•VRE:早期加用利奈唑胺或达托霉素•ESBLs:早期使用碳青霉烯类药物•KPCs:早期使用多粘菌素E或替加环素碳青霉烯、头孢吡肟、哌拉西林-三唑巴坦单药治疗若初始抗菌药物耐药或有并发症时，可加用其他抗菌药物初始经验性抗细菌治疗的调整经验性治疗后2-4天低风险高风险不明原因发热不明原因发热发热持续病情不稳定入院治疗，给予广谱抗菌药物根据细菌培养结果或感染部位调整给药方案退热细菌培养阴性持续给药感染根据细菌培养结果或感染部位调整给药方案治疗持续7-14天或更长发热持续病情稳定退热细菌培养阴性不调整初始给药方案持续给药新发或感染加重部位实验室检查或CT、MRI检查感染加重部位菌培养、活检或引流调整药物种类或剂量加用抗真菌药物对血液动力学不稳定患者扩大抗菌药覆盖范围FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93无效有效不同患者初始经验性抗细菌治疗的调整FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93简化治疗方案经验性抗真菌治疗覆盖耐药G−菌、G+菌、厌氧菌和真菌根据感染部位和致病菌敏感性调整给药方案未能证实G+菌感染，2天后停药低风险患者：病情稳定高风险患者：治疗4-7天发热持续血液动力学不稳定者已证实的临床和/或微生物感染给予万古霉素或其他抗G+菌药物治疗的患者无需调整初始给药方案的患者：不明原因发热，病情稳定需调整初始给药的患者及调整方案抗细菌治疗持续时间粒缺伴发热患者，如何确定抗细菌治疗的终点？不明原因发热感染引起的发热治疗终点：ANC≥0.5x109/L或更长；也可根据病原体或感染部位确定治疗终点：骨髓功能恢复，常用标准为ANC0.5x109/LFreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93粒缺患者预防性抗细菌治疗发热在粒缺的肿瘤患者中较为常见指南推荐对ANC≤0.1x109/L且持续时间7天的高风险患者，给予预防性抗细菌治疗预防性抗细菌治疗：氟喹诺酮注意事项：•不推荐氟喹诺酮与抗G+菌药物联合预防给药FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93发热和中性粒细胞减少经验性治疗中加用抗革兰氏阳性微生物活性药物的适应证血液动力学不稳定或有其他严重脓毒症证据X线摄片检查确认的肺炎在最终鉴定和敏感性检测结果出来前，血培养革兰氏阳性细菌阳性临床疑有严重导管相关感染（例如经导管输液时发冷或寒颤和导管出入部位周围蜂窝织炎）任一部位的皮肤或软组织感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、或耐青霉素肺炎链球菌定植严重黏膜炎，如果已预防应用氟喹诺酮类且经验性应用头孢他啶治疗FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93合理选择抗菌药物应符合的标准•强大的抗菌活性—准确–对常见病原体保持高度敏感，有良好的临床疗效•良好的组织浓度—足量–良好的组织穿透性，在感染部位达有效浓度•良好的安全性—安全–具有良好的安全性和耐受性，且毒性低汪复主编。实用抗感染治疗学。2005年版。粒缺伴发热的特殊管理导管相关性感染的管理患者外部环境管理粒缺患者CLABSI的治疗FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93分类治疗金葡菌、铜绿假单胞菌、真菌或分支杆菌感染移除导管，全身抗细菌治疗至少14天凝固酶阴性葡萄球菌感染保留导管，抗细菌治疗复杂CLABSI治疗4-6周插管部位感染、脓毒性血栓、心内膜炎、脓毒症伴血液动力学不稳定移除导管抗菌治疗≥72h但血流感染持续存在移除导管粒缺伴发热患者外部环境管理手部卫生是预防院内感染传播的有效方法(AⅡ)所有患者采取标准防护措施，有一定症状和体征的患者应进行特殊隔离(AⅢ)接受HSCT的患者应单独一个房间(BⅢ)。接受同基因HSCT的患者病房换气频率12次/h且能高效分子空气(HEPA)过滤(AⅢ)粒减患者病房不允许摆放植物和花(AⅢ)FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93小结风险评估初始经验性抗细菌治疗初始治疗的调整终止治疗─放化疗等因素导致肿瘤患者极易发生粒细胞缺乏；粒缺患者感染发病率较高─针对粒缺伴发热的肿瘤患者因早期选择适当