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非热肿瘤消融不可逆电穿孔的临床背景：安全性与有效性的系统性回顾HesterJ.Scheffer,MD,KarinNielsen,MD,MarcusC.deJong,MD,MSc,AukjeA.J.M.vanTilborg,MD,JennyM.Vieveen,MD,Arthur(R.A.)Bouwman,MD,PhD,SybrenMeijer,MD,PhD,CornelisvanKuijk,MD,PhD,Petrousjka(M.P.)vandenTol,MD,PhD,andMartijnR.Meijerink,MD,PhD摘要目的：对不可逆电穿孔现有研究结果进行回顾。不可逆电穿孔为新型的非热肿瘤消融技术，其在应用脉冲诱导细胞死亡的同时可保持胆管和血管结构的完整性。方式：包含全部报道IRE安全性或有效性或两者的人体临床文献。记录全部不良事件。评估随访三个月后肿瘤反应影像。结果：在16个研究中，221名患者的325个肿瘤接受治疗，其中肝肿瘤（n=129）,胰腺（n=69）,肾（n=14）,肺（n=6）,小骨盆（n=1）以及淋巴结（n=2）。IRE手术未报道有任何重大不良事件。IRE仅引起肝的轻微并发症，但是胰腺（胆漏[n=2]，门静脉血栓[n=1]）出现3例严重并发症。肝肿瘤3个月时的完全反应为100%（＜3厘米的肿瘤为93%—100%）。外科手术结合胰腺IRE手术的治疗方案下，与对比组患者相比有更长的生存期以及疼痛明显减少。结论：对于其他治疗方案不适用的病例，如靠近胆管和血管的肿瘤，IRE是有效消融方案。本论文对数量和质量都有限的证据进行了概括性的回顾。在这种局限性之下，IRE消融中央肝肿瘤时具有相对安全性且没有出现严重并发症，而IRE消融胰腺时出现的并发症稍显严重。结果表明IRE消融对肿瘤的控制良好。综上所述，未来IRE有望消融难以接近的肿瘤。缩写CTCAE=不良反应的常见术语标准，HCC=肝细胞癌，IRE=不可逆电穿孔在过去的20年，排除手术选择在外，影像引导的肿瘤局部消融治疗备受关注。消融设备的快速发展导致治疗方案增多，而肿瘤消融作为传统外科手术、化疗和辐射疗法的辅助治疗，被广泛接受。不可切除肿瘤的各种消融技术包括经皮酒精无水注入消融术；立体定向消融放疗；冷冻消融，激光介质热疗，高强度聚焦超声，微波消融以及射频消融等热消融。不可逆电穿孔是一种具有现存消融方式没有的优势的消融技术，已获得广泛关注。IRE通过输送电能诱导细胞死亡。在成像引导下，把探针放置在肿瘤周围，并通过输送多个高压短脉冲，干扰细胞膜（图1a--i）。因此，细胞膜脂质双层出现纳米级小孔。根据脉冲的幅度与持续时间，细胞膜穿孔分为可逆与不可逆：若细胞存活，则是可逆的，若细胞死于失衡，则是不可逆的。虽然IRE能有效摧毁消融区内全部细胞，但是它的非热本质使得细胞外基质得以保留，因此能够保留细胞膜与如血管与胆管等临近软组织结构的完整性。另外，其治疗效果不受热沉效应影响。大量动物实验对这些假设进行研究。由于胶原蛋白支架的保护及再生，肝门三管结构，胆管，胰管和集尿系统的完整性得以保留。在对周围神经进行IRE手术后，施旺细胞的神经内部结构得以保留，可以增殖，从而轴突再生且完全恢复功能。更重要的是，在IRE消融几小时后以及小鼠异种移植的肝癌和胰腺癌肿瘤明显减小后，确认消融区内细胞完全死亡。具有这些明显的特征，IRE可能适合治疗外科无法切除的或因不利位置使得无法热消融的肿瘤。然而，大量电场的局部应用是有潜在危险的，因为脉冲可能诱发心律不齐以及严重的肌肉收缩。在过去的2年中，IRE人体实验临床文献中报道增加。为了研究IRE的理论优势是如何反应在临床实践中的，我们进行了系统回顾。研究对象包括安全性与有效性，当中涉及并发症、肿瘤反应、存活期和症状减轻。分析数据应告知临床医生如今IRE在介入肿瘤学的地位以及其临床应用的适应症，为未来的临床研究提供指南。材料和方法此回顾根据系统回顾首选报告项目以及系统回顾荟萃分析指南进行撰写。回顾者认同介入放射学学会在“影像引导下的肿瘤消融：术语标准及报告标准”内建议的术语。检索策略采用EMBASE和MEDLINE（PubMed)对2013年12月前发表的文献进行综合性系统回顾。检验用各种方式发现的研究文献是否符合纳入标准。检索采用的医学主题词和关键词为“不可逆电穿孔（IRE）”，“电穿孔”，“电通透作用”以及“电凝法”。纳入与排除标准研究文献需符合以下纳入标准：（a）人类受试者（b）接受IRE消融（c）初期肿瘤或二期肿瘤（d）验证安全性或有效性，或两者。排除标准为：（a）回顾或荟萃分析（b）仅包含摘要。包含语言为英语，法语和德语的各种文献。两个评价人（K.N.和H.J.S）独自检索文献，纳入论文、提取数据以及评估质量。当必要时，联系相应的作者以防止对重复的研究结果进行分析。质量评估使用定量研究检查表的质量评估工具来评估纳入研究文献的质量，包括研究设计，偏倚风险、混杂因子以及盲法，数据收集方式以及撤出与退出。()。虽然不存在病例报告专门的评估工具，但此检查表包含同样适用于评估病例报告的有用标准。依据循证医学中心证据等级的评分系统，对每篇论文的证据等级进行评分。证据等级分为1（强有力的证据）至5（无力的证据）。通过讨论达成共识，解决差异问题。提取数据记录每篇文献中IRE的适应症。其他基线数据的特征为，治疗的器官，肿瘤类型，先前的治疗，消融方式和另外的外科手术。为了进行安全性评估，记录IRE手术期间发生的全部不良事件，其中包含与强电场的直接应用，电极位置有关的不良事件或其他不良事件，以及随访期内发生的所有不良事件。原作者提出，并发症被分为IRE相关不良事件，而不是IRE不相关不良事件，并根据CTCAE3.0版对其进行评分。CTCAE等级≥3的为严重并发症。若作者未提及并发症的等级，评价人只有在忠于原文的基础上才能对并发症进行评分，此意味着必须明确说明治疗方案和疗效（如，作者指出“自发消退”，或“要求胸腔引流”）。对不明确处未进行评分。图1：位于中心位置的结直肠癌肝转移的IRE手术（箭头）。（a-c）IRE手术前获得的氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描，对比增强计算机断层扫描和磁共振弥散加权成像下的b800影像显示小段IV段病灶临近肝中静脉(MHV)和总胆管（CBD)和门静脉。（d,e）经皮计算机断层扫描引导下的IRE手术布针。（f）IRE术后24小时获得磁共振弥散加权成像下的b800影像呈现了一个典型的低密度消融区，其四周边缘密度高。（g-i）IRE消融3个月后的对比增强计算机断层扫描成像呈现了边界模糊的低密度伤疤病灶区，它在磁共振弥散加权成像下是等信号的，而在氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描下是无亲和力的。（在网站上可见）关于标准的成像随访期，尽管没有达成共识，但要实现有意义的疗效分析，建议至少3个月的随访期（18）。因此，根据3个月后的随访成像，主要疗效指的是首次治疗后被成功根除的肿瘤百分比；次要疗效指的是首次治疗6个月后被成功根除的肿瘤百分比（包括成功的重复消融）。其他报告结果包括总生存期，局部无进展生存期以及远期无进展生存期。胰腺消融的疗效为:病情稳定，局部或远期进展，以及至少3个月后症状显著减轻。从疗效分析中排除随访期小于3个月的研究（或患者）。结果检索结果发现PubMed点击量为232和EMBASE点击量为353。依据标题和摘要，删除重复的文献以及排除不符合入选标准的文献，对剩下的26篇文献进行回顾。最终分析包括16篇全文文献（图2）。这些文献均发表于2010年8月至2013年11月间。其中6篇文献为病例报告，10篇为病例系列。图3为包含文献的质量评估评分总结。每个研究的整个评级列表于附件A中可见（）。全部文献分为4个等级水平。Martinetal评估了胰腺IRE的安全性（n=27），随后评估其有效性（n=54）（21）。因这些文献中的患者有所重复，首篇文献仅用于安全性分析，第二篇文献用于有效性分析。Thomsonetal（23）对37名患有肝癌，肾癌和肺癌的患者进行安全性和早期有效性评估。Cheungetal(24)后来报告了11名患有肝细胞癌的患者的更长期随访结果。这11名肝细胞癌患者在Thomsonetal中排除开来。同样，Kinghametal治疗了28名患者的65个血管周围的肝癌。Silketal后来报告了11名患者接受胆管周围的肝转移癌治疗的结果，其中患有3个肿瘤的2名患者的与Kinghametal的重复。这两名患者从Silketal文献的研究分析中排除开来。患者特征我们回顾了221名患者的位于不同器官的325处病灶，其中：227例肝癌（n=129,49例肝细胞癌，57例直肠肝转移，23例其他）；70例不可切除胰腺癌（n=69；头部41例，身体/尾部27例，钩突1例），17例肾癌（n=14,10例肾细胞癌，4例其他），8例肺肿瘤（n=6；来源都不一致），1例骶前肿瘤（n=1；转移性子宫内膜癌），和2例淋巴结（n=2）。大多数患者此前都接受过化疗，放射疗法或两者的治疗。由于肿瘤接近胆管，支气管，肾盂，骶前神经或大血管，患者无法进行外科手术或其他热消融手术，从而进行IRE消融手术。在4例研究中，IRE开放性手术与外科手术同时进行(21,25,27,28)，IRE经皮肝消融手术与热消融手术同时进行（26）。表1显示了患者特征。手术特征：所有手术都在全麻下进行。其中开放性手术占42.5%（92/221），介入手术占55.7%（123/221）和腹腔镜手术占1.8%（4/221）。14项研究强调了在消融手术前注射肌松剂(21–34)。15项研究对心电图门控的使用进行了描述(21–35)。报告细节具有多样性，如电极间距，应用电压和产生的直流，脉宽，探针数以及探针重置，所以无法对这些参数进行详细的回顾。安全性由于Martinetal（21,22）文献中的患者有重复，221名患者中有194名出现不良事件。如作者们所述，与IRE消融无关的并发症通常都与开放性手术相关，但在此回顾中未阐述。我们记录了43例可能或确定与IRE相关的并发症。每个器官并发症的发生率为：肝16%（21/129)，胰腺19%(8/42)，肾26%(5/14)以及肺50%(3/6)。43例并发症中有5例未知治疗器官。大多数并发症（28/48；64%）为CTCAE等级I/II。仅有胰腺IRE消融后报告中包含等级III,IV和V的并发症（3/43，7%）。43例并发症中有12例CTCAE等级未知（29%）。表2总结了不良事件。死亡率围手术期内未出现死亡。在IRE消融后3个月报告了3例死亡（3/194），均为胰腺IRE手术后的死亡。其中1例可能与IRE有关，导致胰腺IRE死亡率为2.3%（1/43）。这名患者先前有门静脉血栓形成，接受IRE开放性消融与姑息性搭桥术。该患者出现腹水恶化，肝衰竭以及肾功能衰竭，在术后70天死亡(21)。据推测，消融后水肿导致门静脉血栓侵袭。作者报告，其余两例报告的死亡与IRE手术没有直接关系（34）。图2.文献检索和筛选的流程图图3。图片显示了入选文献的质量评估总结。A=入选偏倚；B=研究设计；C=混杂因子；D=盲法；D=数据收集方式；F=撤出和退出。（可见）电脉冲相关的并发症与强脉冲输送相关的预期不良事件包括心律失常和严重的肌肉收缩。为了预防此类不良事件，通常在心脏的不应期以及肌肉深度瘫痪下输送脉冲。报告了8例心律失常（CTCAE等级I-II）,其发生率为为4%（8/194）。无实时监控脉冲的情况下，出现4例心律失常（短暂性心动过速），都在脉冲停止输送后立刻消退。使用心电同步仪的情况下，只出现4例房性心律失常，在术后即刻或24小时内自行消退。使用肌肉松弛剂后，未出现不可控制的肌肉收缩（2134）。只有Thomsone