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胃癌治疗的五大进展2014-09-29山西省肿瘤医院胃肠肿瘤外科胃癌靶向治疗新进展自2009年具里程碑意义的TOGA研究首次证实曲妥珠单抗联合化疗可延长晚期胃癌患者总生存（OS）期至16个月以来，多项有关胃癌分子靶向治疗的研究在全球范围内如火如荼地开展。在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，胃癌靶向治疗也是备受关注的内容。美国一项Ⅱ期临床研究显示，对于初治晚期胃或食管腺癌患者，ramucirumab联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙+奥沙利铂（FOLFOX）一线治疗较单纯FOLFOX一线治疗未明显改善无进展生存（PFS）[6.4个月对6.7个月，风险比（HR）=0.98，P=0.89]和OS（11.7个月对11.5个月，HR=1.08）。由此可以看出，与RAIMBOW研究证实的在二线紫杉醇基础上加用ramucirumab可显著延长胃癌患者OS（P=0.047）和PFS（P＜0.0001）的可喜结果不同，ramucirumab用于晚期胃癌一线治疗并未体现出良好效果。中国一项Ⅲ期临床研究对血管内皮生长因子受体（VEGFR）小分子抑制剂阿帕替尼三线治疗晚期胃癌的效果进行评估，结果显示，对于273例二线化疗失败的晚期胃癌患者，阿帕替尼三线治疗可显著延长患者OS（6.5个月对4.7个月，P=0.0149）和PFS（2.6个月对1.8个月，P＜0.0001），且患者对阿帕替尼治疗的耐受性良好。这一研究结果证实了阿帕替尼用于晚期胃癌患者安全有效。以上数据提示，在胃癌靶向治疗领域，多个靶向药物在不同治疗阶段展现出了较好疗效。而曲妥珠单抗是目前唯一获得一线治疗人表皮生长因素受体2（HER2）阳性晚期胃癌证据的靶向药物。抗HER2作用机制的研究进展HER2在包括乳腺癌、胃癌在内的多个癌肿中表达，其中22.1%的胃癌过表达HER2，且不同肿瘤部位和组织学类型的表达情况不同。研究表明，抑制HER2信号通路，可抑制细胞生长信号传递和促血管生成相关因子的表达、阻止DNA损伤修复基因的表达。此外，临床前研究还显示，抗体依赖性细胞毒性（ADCC）是曲妥珠单抗等治疗性抗体临床疗效的主要机制之一。此外，值得提出的是，针对HER2的治疗均是建立在准确检测HER2状态的基础上。在我国的临床实践中，胃癌HER2检测仍存在一些问题：①来自临床的检测意愿仍然不够强烈，检测率仍有待提高；②由于胃癌的异质性高，因此胃癌标本的如何取材是影响检测结果的重要方面。此外，胃癌标本处理的标准化仍需改善。而上述这些问题的解决都有赖于病理医生和临床医生的共同努力。分子标志物研究进展分子标志物在肿瘤的诊断、治疗及预后预测中有重要作用，且其中部分分子标志物还可成为有效治疗靶点，目前，已发现可作为或可能为胃癌治疗靶点的分子标志物包括PD-L1、cMET、FGFR2、PARP和HER2，其中，HER2已得到了研究证实，且抗HER2的靶向治疗药物――曲妥珠单抗已作为HER2阳性晚期胃癌一线治疗药物用于临床。今年的ASCO年会上最新研究报告的胃癌HER2阳性率为15.5%~38%。2012年欧洲临床肿瘤学会（ESMO）年会上的一项研究表明，HER2阳性与早期胃癌患者的预后显著相关，与HER2阴性患者相比，HER2阳性患者OS显著缩短（P＜0.001，HR=1.56）。在针对HER2的靶向药物研究方面，除曲妥珠单抗外，T-DM1、pertuzumab等药物的临床研究也正在开展之中，期待其进一步的结果。以曲妥珠单抗为代表的靶向治疗药物开启了胃癌靶向治疗的新时代，随着研究的深入，未来将可根据分子标志物对胃癌进行分子分型，而基于胃癌分子分型的个体化治疗也将成为热点。规范化的胃癌分期与诊断准确的胃癌分期不仅可指导治疗策略的选择，且还可判断患者预后。国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会（UICC/AJCC）根据肿瘤浸润深度（T）、淋巴结转移（N）及远处转移（M）情况制定的TNM分期是目前国际通用的胃癌分期方法之一。准确的TNM分期是建立在多种检查基础上，检查人员的经验、检查方法及设备质量均会影响检测结果，从而影响TNM分期，因此，在临床上常需多种检查并行以提高检测的准确率。诊断性腹腔镜（DL）检查可直接观察腹腔内状况，可提供准确的分期，降低术前术后TNM分期的不一致性。且AJCC第7版TNM分期中规定腹腔冲洗细胞学阳性即为远处转移，因此，DL有助于发现潜在远处转移患者。但目前对于DL的使用人群各指南尚未达成统一意见，美国胃肠内镜外科医师学会（SAGES）指南推荐DL用于T3/4患者，不推荐用于T1/2患者。不可手术的晚期胃癌的治疗策略不可手术晚期胃癌患者是指腹膜累及、远处转移、N3/N4淋巴结转移或大血管累及的局部晚期患者。2013年美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的胃癌诊疗指南推荐对于卡氏（Karnofsky）评分≥60分或美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分≤2分的患者进行化疗或加入临床试验或进行最佳支持治疗，而对于Karnofsky评分＜60分或ECOG评分≥2分的患者，推荐进行最佳支持治疗。除了指南推荐的治疗方法，这类患者是否还存在更积极的治疗方案？专家指出，对于不可手术晚期胃癌患者的治疗选择，应视患者的具体情况而定。目前较确定的为HER2阳性的晚期患者（除广泛腹腔种植者外），可用曲妥珠单抗联合化疗进行更积极的转化治疗以争取更佳的治疗，但这一方面仍需进一步探索优化治疗方案。日本有学者推荐，对于不可切除的晚期胃癌患者，首先推荐进行HER2检测，如为HER2阳性，则推荐曲妥珠单抗联合XP方案（卡培他滨+顺铂）进行转化治疗，之后再进行手术；而对于有可能进行手术切除的HER2阴性患者，可在化疗后再进行手术切除，而对于不可切除的HER2阴性患者，则进行姑息化疗。这一治疗流程是否可推广至其他人群，还值得进一步验证。后记：我国是胃癌大国，规范化诊疗是患者获益的基础。目前，胃癌的诊疗已取得了长足的进步，而曲妥珠单抗的出现进一步开启了胃癌靶向治疗的新时代，为晚期胃癌患者带来了更长的生存。但这还远远不够，在靶向治疗领域，新药的研发、在现有药物基础上的优化治疗等仍值得未来进行进一步的探索。此外，在临床实践中，如何对胃癌术前术后进行准确分期及不同胃癌患者的治疗策略选择仍是难点，在这一方面也将有许多的工作要做。阅读5581举报--