胃癌的治疗策略和展望

胃癌的治疗策略和展望2015-7-10李进回顾胃癌的治疗历程，就不得不提及EORTC-40953临床试验，该试验首次采用氟尿嘧啶、四氢叶酸和顺铂三药联合方案，结果显示5-FU单药组、5-FU/四氢叶酸、5-FU/四氢叶酸/顺铂的总缓解率（ORR）分别为6%、16%和39%，中位生存期（OS）分别为7.1、8.8和9.7个月，结果一经公布，就引起了国际的高度关注。纵览近两年所做的临床试验，在不使用分子靶向药物的情况下，晚期胃癌的OS可达到11-12个月，经过十年时间的努力，晚期胃癌的生存期延长了3个月，但我们不能就此满足。如何克服胃癌生存期的瓶颈，是摆在眼前的难题，早期诊断、根治性切除、开发新的药物是三大主要手段，尤其是后两种方法，更是胃癌研究者们可以充分利用的两大法宝。早期或局部进展期胃癌的三大焦点问题目前，局部进展期胃癌或伴有淋巴结转移的早期胃癌应采取以手术为主的综合治疗。根据肿瘤侵犯深度及是否伴有淋巴结转移，可考虑直接进行根治性手术或术前先行新辅助化疗，再考虑根治性手术。成功实施根治性手术的局部进展期胃癌，需根据术后病理分期决定辅助治疗方案。焦点1：新辅助化疗能否带来获益？2006年发表在《NEJM》上的MAGIC试验，将可手术切除的胃腺癌或低位食管腺癌患者分为两组，一组在术前接受3个周期ECF（表柔比星+顺铂+5-FU）化疗，3-6周内手术切除，术后接受3个周期ECF化疗；另外一组患者直接接受手术治疗。通过围手术期化疗延长了患者的生存期（中位OS：24vs20个月）。不过该研究还存在一些局限性：对照组患者未接受标准术后辅助化疗；生存期获益比较有限；MAGIC试验当时的入组标准相比如今过于宽松。鉴于此，不少医生对MAGIC试验也提出了质疑：MAGIC临床试验没有解决新辅助和辅助化疗哪个更好的问题；MAGIC的生存期较短，可能存在潜在复发转移的患者。因此，我们需要更大样本的随机对照试验来探讨新辅助化疗是否能给患者带来获益。焦点2：传统开腹手术与腹腔镜手术之争2015年ASCO年会上公布了一项来自中国的前瞻性多中心随机对照研究（CLASS-01研究），探讨腹腔镜D2胃次全切对比传统开放手术治疗进展期胃癌的疗效，对于胃癌外科是一个巨大的进步。对比两组的手术结果，多数指标无显著性差异，切口长度方面，腹腔镜显示出明显的优势（7.77vs18.23cm，P0.001）。腹腔镜组和开腹手术组的D2淋巴结清扫率相近（97.4%vs98.3%；P=0.591）；两组术中并发症（5.8%vs.4.3%；P=0.402）、术后并发症（18.8%vs.14.7%；P=0.175）和死亡率（0.6%vs.0；P=0.499）均无显著性差异；并发症的严重分级上，两组也无明显差异（P=0.372）。也再次强调了D2根治术是胃癌治疗的标准。焦点3：如何选择合适的辅助治疗方案？2007年发表在《NEJM》上的ACTS-GC研究，将II-III期胃腺癌术后患者分为两组，一组观察，一组接受S-1治疗。结果发现S-1治疗可带来生存期的获益，尤其对于老年人或体质状况较差的患者，S-1单药治疗是非常好的选择。对于体质状况较好、淋巴结转移的患者，应该采用何种辅助治疗方案？CLASSIC试验进行了探索。该研究纳入进展期胃癌的患者，术后辅助化疗方案采用奥沙利铂联合卡培他滨，相比对照组，3年DFS有明显的改善（74%vs60%）。该研究奠定了奥沙利铂联合卡培他滨方案在胃癌辅助化疗的地位。另外，很多临床研究表明，对于淋巴结转移的患者，术后辅助放疗能带来获益，因此，胃癌术后的辅助放疗也不容忽视。复发转移胃癌：如何攻破分水岭？一线治疗2006年ASCO上公布的REAL-2研究将局部晚期或转移性胃食管癌患者随机分为四组：ECFvsEOF（表柔比星+奥沙利铂+5-FU）vsECX（表柔比星+顺铂+卡培他滨）vsEOX（表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨），其中EOX方案的OS达到11.2个月，相对ECF方案有了显著提高。对于三药联合方案不能耐受的患者，可以考虑两药联合方案。来自中国的SC-101研究探讨了S-1联合顺铂（SP）一线治疗晚期胃癌的疗效，相比氟尿嘧啶联合顺铂（FP）方案，OS显著延长。用FP方案进展后的患者转入S-1组，有效率可达到14.6%。该研究提示我们，铂类联合S-1治疗晚期胃癌也是一个很好的选择。TAX325试验探讨了顺铂联合氟尿嘧啶（CF）基础上加用多西他赛（DCF）治疗晚期胃癌的疗效，DCF方案可带来有效率的提高和OS的延长，但是该方案的3/4级毒性反应不容忽视，中性粒细胞减少发生率高达82%，患者耐受性很差。因此，国内外专家对DCF方案进行了改良，调低剂量并缩短间隔时间，在获得OS延长的同时明显降低了毒性。ToGA试验针对HER2阳性的晚期胃癌患者，发现曲妥珠单抗联合化疗可显著提高患者的OS，从11.1个月提高到了13.8个月。而对于IHC3+或IHC2+/FISH+亚组患者，中位OS从11.8个月延长到16.0个月，创造了胃癌历史上前所未有的进步。然而，HER-2高表达人群只有10%，还有90%的胃癌患者怎么办？二线治疗过去20年，肿瘤研究者们对胃癌二线化疗进行了一些探索，虽然多为小样本研究，仍可看到生存期的延长。韩国学者开展了一项大型临床试验，探讨多西他赛或伊立替康二线化疗的疗效，结果显示，二线化疗可耐受，相比无化疗组，有明显的生存获益(5.1vs3.8个月，P=0.004)。该研究让全球胃癌专家认可了二线化疗作为胃癌标准治疗之一，2014年的NCCN指南也将二线化疗列入推荐。RAINBOW研究纳入一线含铂与含FU联合治疗后疾病进展的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者，比较Ramucirumab（人血管内皮生长因子受体2拮抗剂）联合紫杉醇与安慰剂联合紫杉醇的疗效，结果发现，在紫杉醇基础上添加Ramucirumab，中位生存期从7.36个月延长到了9.63个月。但是这个药在中国尚未上市。三线治疗来自中国的阿帕替尼III期临床研究纳入二线化疗失败的晚期胃癌患者，结果发现，阿帕替尼组相比于对照组，中位OS明显延长（6.5vs.4.7个月，P=0.0149）。对于符合方案的患者，患者的OS从5.0个月延长到7.6个月（P=0.0027）。OS亚组分析表明，几乎所有亚组人群都能从阿帕替尼治疗中获益。阿帕替尼组的中位无进展生存期（PFS）也明显延长（2.6vs1.8个月，P0.0001）。该研究在去年ASCO年会上进行了口头报告，获得了国际同道的高度认可。一图总结：胃癌的全程管理模式未来的路如何前行？免疫治疗有待进一步开发KEYNOTE-012研究探讨了抗PD-1单克隆抗体Pembrolizumab治疗晚期胃癌的疗效，ORR可达到30%，53.1%患者出现靶病灶缩小，虽然PFS只有1.9个月，但OS可达到11.4个月。从本研究看，抗PD-1单药二线及后线治疗胃癌，结果令人振奋，非常值得期待。MET通路抑制剂前途未卜近年来，c-MET因其在胃癌的高表达，引起广大研究者的重视。RILOMET-1研究探讨了Rilotumumab（HGF单克隆抗体）一线治疗转移性胃或胃食管交界腺癌的疗效，然而Rilotumumab的OS结果令人失望，且不良反应发生率更高。但这并不意味着c-MET抑制剂从此被打入冷宫，靶向MET的小分子靶向药物AMG337在I期研究中的结果带来惊喜，在13个MET扩增的GEJ/胃/食管癌患者中，ORR可达到62%，其确切疗效值得进一步探索。抗击胃癌的战斗方兴未艾，中国的胃癌占全球的48%。这个重任历史性、必然性地落在中国的科学家和医生们身上。只要我们共同努力，一定能够迎来抗胃癌治疗的春天。