胃肠功能障碍

胃肠功能障碍/衰竭的病因胃肠功能障碍/衰竭的病因本文所涉及的胃肠功能障碍/衰竭概念不包括功能性胃肠功能障碍（如肠易激综合征、功能性便秘、功能性腹泻、慢性便秘等胃肠功能性疾病），而是指短肠综合征或严重感染、创伤、大手术、休克、病理产科、心肺复苏后等危重病时并发的胃肠功能障碍/衰竭。一、概念与定义胃肠功能障碍/衰竭概念的提出，得益于危重病医学、感染免疫学及临床营养支持等学科的发展和研究，得益于现代外科技术的发展和新的研究手段的应用，是临床医学尤其是胃肠道疾病理论的一大进展，对于胃肠外科乃至所有专业的临床医生，充分认识到疾病状态下胃肠道的重要作用，在疾病治疗过程中不要忽视胃肠道功能的支持，都有着实际的指导意义。目前，对于胃肠功能障碍和胃肠功能衰竭并没有明确的定义，也没有可以明确监测的参数。有学者认为，肠功能障碍可分三型。一型即功能性小肠长度绝对减少型，如SBS(短肠综合征)。二型即小肠实质广泛损伤型，如放射性肠损伤、炎性肠病所致的肠功能障碍。各种原因所致的肠外瘘、肠梗阻当属此型，但多数为急性，可逆转。三型则是以肠粘膜屏障功能损害为主，可同时伴有肠消化吸收功能的障碍，如严重创伤、出血、休克所致的肠功能障碍。应激性溃疡又称急性胃粘膜病变、急性出血性胃炎，也是危重病时的胃肠道功能障碍表现。由于抑酸剂的预防性应用，现在发生率已经大大减少。常见的肠功能障碍性疾病：急性肠功能障碍：1炎性肠病、克罗恩病和溃疡性结肠炎发作期，尤其合并外科并发症者；2溃疡病；3胰腺炎；4肠系膜血管性疾病；5恶性肿瘤；6肠外瘘；7化疗和造血干细胞移植；8AIDS病；9其他如急性肠梗阻、胃瘫、肠道严重的急性感染和腹部外伤等。慢性肠功能障碍：1假性肠梗阻；2放射性肠炎；3胃手术后；4短肠综合征；5治疗肥胖性手术后；6其他如严重的各种原因引起的便秘等。二、胃肠道生理功能不同肠段的吸收功能：上段小肠液（200ml以内）稀释食靡，可达摄入容量的5～8倍，故上段空肠造瘘和高位小肠瘘可造成严重的水、电解质和营养的丢失。胃和十二指肠基本不吸收，空肠上段吸收碳水化合物、蛋白质和大多数水溶性维生素；脂肪则需要更长的一段小肠；小肠大部分切除后，剩余小肠和结肠的结构和功能发生适应和代偿性变化。胃肠道免疫功能：现代研究证明，胃肠道是机体最大的免疫器官，其主要组成为胃肠道相关样淋巴组织（gutassociatedlymphatictissue，GALT）约占人体总体液免疫的80％，细胞免疫的50%。特殊的营养吸收机制：机体所有的组织器官均接收动脉血液供应的营养，唯独肠黏膜从血供接受的养分只占其总需求的30%，余70％直接从肠腔内摄取，这也就是为什么全胃肠外营养可以供给全身所有组织器官的需要，满足其组织代谢更新需求，但却导致肠黏膜萎缩，这也是长期静脉营养可引起肠屏障功能障碍，发生细菌易位的重要原因。肠道的屏障功能：胃肠道不仅具有消化吸收功能，还具有重要的屏障功能，后者包括四部分：机械屏障、生物屏障、免疫屏障、化学屏障。机体在遭受任何有害刺激作用下，都会对上述屏障产生影响，导致其发生改变；如超过了机体所能适应代偿的程度，胃肠道将会发生一系列的病理生理变化，出现胃肠道功能障碍和全身症状。严重者，将发生严重的肠功能障碍－肠衰竭。胃肠道是人体四大菌库之首（其他为呼吸道、阴道、皮肤）。肠腔内菌群与肠黏膜上皮、机体总体状态处于动态平衡中，一般情况下，细菌每20分钟分裂1次，但在肠道的细菌每1天仅分裂4～5次，一旦致病因素打破这一平衡，将会导致肠道菌群紊乱，就可能发生细菌易位，导致疾病。一般而言，上消化道及空肠上部细菌数少于或等于103，被认为是无菌的。肠道是一个大的细菌库，含有1012～1013的细菌，每克粪便含细菌约1010~1012。如此庞大的天文数字量的细菌产生的毒素也是巨大的，但肠道却有选择性的只吸收机体所需要的养分和物质，不发生疾病，依靠的就是肠黏膜的屏障功能。一般说来，肠黏膜屏障由3部分组成：机械屏障，生物屏障和免疫屏障。任何因素导致此屏障组成破坏，均可发生细菌及内毒素易位。健康机体肠腔内的细菌和肠黏膜和整个机体之间构成了一个微生态平衡（婴儿出生后数日肠道菌群即达到正常定植）。三者任何一个环节的改变将破坏这一平衡，即造成疾病状态，如整体健康状况的损害（表现为生物屏障的破坏）。另外，胃酸及胃肠道所有消化液以及其他黏膜上皮分泌的生物活性物质也参与了肠黏膜屏障的组成，有人称之为化学屏障。小肠和结肠细胞增生快，覆盖面积广，故能量需求高，代谢快；免疫学研究发现肠道存在大量黏膜内淋巴细胞、Peyer小结、分泌性IgA、淋巴滤泡和系膜淋巴结（统称为GALT），在受到应激刺激时，会发生剧烈的免疫反应；大量实验研究发现肠黏膜上皮吞噬细胞和细菌越过上皮进入其他组织（即细菌易位）的现象，说明了肠黏膜屏障的客观存在；给予同样肠外营养的动物，切除肠道的动物较之未切除者，对创伤和打击耐受性强、存活时间长、感染率低；无菌动物对应激刺激耐受较普通动物好，感染发生率低。三、发病原因与机制（一）应激性溃疡的病因和发病机制应激性溃疡又称急性胃粘膜病变、急性出血性胃炎，是指机体在应激状态下胃和十二指肠出现急性糜烂和溃疡。应激性溃疡是在病人遭受各类重伤（包括手术），烧伤和重病的应激情况下，特别是并发休克，出血，感染或肾，肺，肝等脏器功能严重受损时，胃粘膜所表现的急性病变，它的主要临床表现是上消化道出血，可危及病人生命。引起应激性溃疡的病因很多，归纳起来主要有以下方面。1．严重烧伤可引起应激性溃疡1842年国外学者Curling首先报告了大面积烧伤病人出现胃和十二指肠溃疡出血，故对这种严重烧伤引起的急性应激性溃疡又称为Curling溃疡。2．颅脑疾病可引起应激性溃疡1932年国外学者Cllshiflg报道了颅脑肿瘤病人发生胃溃疡合并出血、穿孔，因此对颅脑外伤、脑肿瘤、或颅内神经外科手术后发生的应激性溃疡称为Cushing溃疡。3．一些严重疾病可导致应激性溃疡例如，呼吸衰竭、肝功能衰竭、肾功能衰竭、严重感染、低血容量休克、重度营养不良等，均可引起应激性溃疡。4．损伤胃粘膜的药物可引起应激性溃疡。这些药物主要有水杨酸类、肾上腺皮质激素、非甾体抗炎药。5．强烈的精神刺激也可引起应激性溃疡发生。关于发病机理，目前尚未能完全了解，但多数学者已有较一致的看法，一般认为与神经（迷走神经，交感神经），体液（促肾上腺皮质激素，肾上腺皮质激素，组织胺，乙酰胆碱等物质）作用于胃粘膜有关，各类应激性溃疡的发生也可能不尽一致，如在烧伤，出血性休克，败血症时，由于有效循环血量的减少，可引起胃壁，特别是粘膜血液的减少，从而导致粘膜缺血，粘膜能量代谢降低，粘膜细胞迅速死亡而发生应激性溃疡，阿司匹林和胆汁返流入胃，可以招致胃粘膜屏障损害，氢离子逆向弥散，以致粘膜发生糜烂，出血，脑外伤者则有明显的胃酸分泌过多。由于各种应激因素作用于中枢神经和胃肠道，通过神经、内分泌系统与消化系统相互作用，产生胃粘膜病变，主要表现为胃粘膜保护因子和攻击因子的平衡失调，导致应激性溃疡形成。1．胃酸分泌增加应激状态时胃酸分泌增加。动物实验和临床观察均证实颅脑损伤和烧伤后胃液中氢离子浓度增加，应用抗酸剂及抑酸剂可预防和治疗应激性溃疡。胃酸增加可与神经中枢和下视丘损伤引起的神经内分泌失调、血清胃泌素增高、颅内高压刺激迷走神经兴奋通过壁细胞和G细胞释放胃泌素产生大量胃酸有关。2．胃粘膜屏障破坏有些病人在低胃酸状态下也可发生应激性溃疡，因此胃粘膜屏障的破坏是形成应激性溃疡的又一重要机制。导致胃粘膜屏障破坏的因素主要有以下方面：（1）胃粘膜血流改变：应激状态时，交感一肾上腺系统兴奋，儿茶酚胺分泌增加，使胃粘膜血管痉挛，并可使粘膜下层动静脉短路，流经粘膜表面的血液减少。胃粘膜缺血可造成粘膜坏死，粘膜损害程度与缺血程度有很大关系。（2）粘液与碳酸氢盐减少：应激状态时，交感神经兴奋，胃运动减弱，幽门功能紊乱，胆汁反流入胃。胆盐有抑制碳酸氢盐分泌作用，并能溶解胃粘液，还间接抑制粘液合成。（3）前列腺素水平降低：前列腺素对胃粘膜有保护作用，可刺激表层细胞腺苦环化酶受体而使环磷酸腺昔（cAMP）升高，促进胃粘液和碳酸氢盐的分泌，还能增加胃粘膜血流量，抑制胃酸分泌及促进上皮细胞更新。应激状态时，可导致前列腺素水平下降。（4）超氧离子的作用：应激状态时机体可产生大量超氧离子，其可使细胞完整性受到破坏，核酸合成减少，上皮细胞更新速率减慢，某些流基的活性减低，损伤胃粘膜。（5）胃粘膜上皮细胞更新减慢：应激因素可通过多种途径使胃粘膜上皮细胞增生减慢，削弱粘膜的屏障作用。（二）肠功能障碍/衰竭的病因肠道的缺血、缺氧、微循环障碍危重病发生时机体常伴有低灌流状态，在这种情况下，机体出现全身血流重新分布，通过减少四肢、肠道的血流，来保护心脑等重要器官，同时肠道血流灌注相对减少，胃肠组织氧供(DO2)下降，当组织DO2下降超出机体代偿能力时，产生无氧代谢、黏膜酸中毒，导致肠黏膜上皮损伤。近来研究发现，即使小肠绒毛处的血流并未减少，但是由于小肠黏膜血管构成逆流交换系统，在脓毒性休克时，血管床横断面积增加，血流通过血管的平均时间增加导致逆流交换效率提高而引起黏膜表面的缺氧。FoitzikT等在鼠的重症胰腺炎的研究中发现，微循环功能障碍不仅在鼠的肝肺发现，而且在胰、结肠中也出现，并且随着病程加重而加重，这种微循环障碍不仅增加了毛细血管的通透性，而且改变了白细胞和内皮细胞的反应，促进了全身多器官功能障碍的发生，且发现即使治疗被延迟和胰腺坏死不能被影响，改善微循环同样能提高胰腺炎的预后。CasaliR等[4]研究提示，输血比林格氏液及高渗盐水更有改善微循环的作用。肠粘膜屏障功能的维护损害肠粘膜屏障的最主要因素是肠粘膜的供血与供氧不足，导致肠粘膜细胞萎缩、凋亡，细胞间紧密部松弛，通透性(ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ)增加，为肠内细菌、内毒素提供了通道，同时免疫屏障也遭到破坏。肠道通透性升高许多研究证实，脓毒败血症和重症患者的肠黏膜的通透性升高而且这种通透性增加与感染的严重程度是一致的。WangQ等发现，肠黏膜完整性的失去导致MODS发生，这种肠黏膜通透性的升高可以通过热休克反应降低。它的机制可能是升高白细胞介素-10(IL-10)的水平来实现的。肠道细胞的凋亡和DNA断裂GuanJ等研究发现，在多处创伤伴休克时，肠道隐窝的细胞大多数凋亡，而且肠道细胞的断裂增加，且与创伤的严重性成正比，而凋亡可能在MODS的发展中起着重要作用。细菌移位、内毒素血症许多研究证实，休克、创伤等重症状态下，肠源性细菌和内毒素移位是确实存在的。正常情况下，胃肠中的微生物占人体总微生物量的78%，肠道的优势菌群是专性厌氧菌，约占肠道细菌总数的99%，需氧菌和兼性厌氧菌占1%[7]。陈海龙等[8]研究证实，MODS状态下肠道细菌微生态发生明显变化，肠杆菌和肠球菌等肠道需氧菌明显增多，双歧杆菌和乳酸杆菌等肠道专性厌氧菌的数量明显减少，革兰氏阴性肠杆菌(GNB)和双歧杆菌的比例倒置，肠腔中游离内毒素含量增加，肠道内毒素池扩大，导致门静脉和外周静脉血中内毒素含量增高。一些其他研究也发现，失血性休克后，动物的肠系膜淋巴结、肝脏、脾脏、血液中培养出细菌，全身性细菌移位的程度与死亡率、休克持续时间相关。目前认为至循环和组织中的革兰氏阴性细菌和内毒素是通过脂多糖成分触发宿主的脓毒血症发生，因此认为，内源性内毒素是导致全身性组织损伤中MODS发展的诱因之一，而抗脂多糖结合蛋白(LBP)抗体治疗能提高休克动物的存活率。细胞因子肠道在缺血/再灌注损伤后，可产生肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-2(IL-2)等细胞因子。全竹富等研究发现，通过对兔的盲肠结扎加穿孔(CLF)的实验中，应用抗TNF抗体后，直肠温度降低，血清TNF和IL-6水平下降，器官病理改变减轻，生存率显著提高。而张希洲等[10]研究发现，脓毒血症和脓毒性休克的大鼠肠黏膜组织中内皮素-1(ET-1)和内皮素Ａ受体(ETAR)基因表达产物较正常及对照组均明显增加，提示ET-1和ETAR参