胃肠间质瘤.

胃肠道间质瘤胃肠道间质瘤（GastrointestinalStromalTumor,GIST）是消化道最常见的间叶源性肿瘤，长期以来因许多混杂有平滑肌纤维或神经束的上皮样肿瘤被误诊为平滑肌瘤或神经源性肿瘤。1983年Mazur和Clark发现这组肿瘤既无神经源性分化的抗原表达和超微结构，是一种非定向分化的间质瘤，首先提出GIST概念。近年来国内外许多回顾性研究发现既往病理学诊断为“平滑肌瘤”的病例，经病理免疫组化和基因检测，其中许多属于间质瘤。国内开始在临床实践中引入GIST概念多在1995年以后，而在临床上的普遍应用只是在近三、四年间。临床特征GIST发病年龄为17～84岁，高峰年龄55～65岁，中位年龄57岁，40岁以下少见，10%，但在儿童也有报道，且发生在儿童的病例多为恶性。男女发病比例约1.2﹕1。GIST在胃肠道好发部位依次为：胃（60%～70%）、小肠（25%～35%）、结肠、直肠、阑尾（共计5%）、食管（2%～3%）。GIST占胃部肿瘤的1%～3%，占小肠肿瘤的20%，占大肠肿瘤的0.2%～1%。GIST的症状与肿瘤大小、发生部位、肿瘤与肠壁的关系以及肿瘤的良恶性有关。肿瘤较小（2cm）时多无症状，多在体检或其他原因手术中偶然发现。临床上最常见的症状是中上腹不适和腹部肿块以及便血。发生于食管者主要表现为吞咽困难；发生于胃肠道者表现为腹部不适、疼痛、呕血、便血（20%-30%）穿孔、腹膜炎、肠梗阻、腹部包块（50%-70%）等；发生于腹膜、肠系膜、网膜者常可发现腹部包块。小肠GIST可表现为疼痛、便血或肠梗阻。GIST转移部位依次为：腹膜、肝脏、肺、骨。腹水不常见。国外报道肝转移发生率15.9%～17%。国内报道为25.8%～29%。小肠间质瘤发生肝转移的概率在各原发部位中最高。因此多认为小肠间质瘤的恶性程度最高，预后最差。GIST的特殊类型1．胃肠道外的间质瘤（EGIST）：是与GIST相比较而言，指组织形态、免疫表型等与GIST相似，但起源于腹腔或腹膜后腔的软组织，且与肠壁或内脏浆膜面无关的一类肿瘤。其发病率比GIST低得多，国外文献报道EGIST在GIST中占6.7%，发病年龄31～82岁，平均58岁，80%位于网膜和肠系膜，20%位于腹膜后腔，多见中老年人。EGIST多为恶性。主要症状为腹部肿块、腹痛和腹胀等不适。CT扫描和B超检查较有意义。2．胃肠道自主神经肿瘤（GANT）是一类在组织形态和免疫表型与GIST相似的肿瘤。部位分布在小肠、胃、肠系膜、腹膜和后腹膜，少数在大网膜和食管3．GIST伴发其他肿瘤：（1）Carney三联征。表现为GIST伴发肺软骨瘤和功能性肾上腺外副神经节瘤。好发于年轻女性，男女之比为12﹕67，85%的病例发生于30岁之前。（2）神经纤维瘤病型。神经纤维瘤病是较常见的常染色体显性遗传病，其临床特征为皮肤咖啡色素斑、神经纤维瘤和色素性虹膜错构瘤。GIST与神经纤维瘤病在发病机制上存在相关性。（3）上皮性肿瘤型。GIST伴发原发器官或邻近器官的上皮性恶性肿瘤。病理学特征1．大体形态：肿瘤起源于胃肠壁固有肌层。大多数肿瘤呈膨胀性生长，为境界清楚的孤立性圆形或椭圆形肿块，无明显包膜。偶而呈分叶状或多发性，肿瘤突向腔内呈息肉状，表面可见溃疡形成。肿物切面灰白，实性，质韧或松脆；部分肿物呈灰红色，鱼肉样。部分区域伴出血、囊性变、坏死。粘膜下肌壁间浆膜外肠管2．组织学形态：GIST可为梭形细胞型、上皮细胞型、梭形和上皮样细胞混合型，其中梭型细胞型最常见。梭形细胞上皮样细胞核端空泡印戒样GIST的分型Erlandson等通过免疫组化、超微结构研究，将GIST概括4个亚型：Ⅰ、平滑肌分化Ⅱ、神经分化Ⅲ、平滑肌和神经双向分化Ⅳ、未分化。目前认为GISTⅠ型以良性多见，Ⅱ型大多为恶性，Ⅲ、Ⅳ型主要为恶性或潜在恶性[。诊断和鉴别诊断①诊断：⑴临床表现无特异性，与癌不易区别；⑵CT扫描和内镜检查（EUS）有意义；⑶穿刺活检的标本，一般组织学检查不能确诊，确诊需免疫组化检查和电镜超微结构检测。②鉴别诊断：主要依靠病理组织学、免疫组化和电镜等手段。⑴平滑肌瘤、平滑肌肉瘤⑵雪旺细胞瘤⑶其它软组织肿瘤应用免疫组化标志物（CD117，CD34，desmin和S-100）分析以往诊断的胃肠道间质性肿瘤，GIST的检出率大大提高。免疫表型特征CD117（酪氨酸激酶受体抗原）弥漫阳性（80%-100%）；CD34（造血细胞前体抗原）常阳性（70%-80%）；nestin（中间丝蛋白）强阳性（100%）；SMA（平滑肌肌动蛋白）和actin（肌动蛋白）有时阳性（20%-40%，13%-25%）；desmin（结蛋白）几乎阴性（3%）；S-100蛋白（神经突细胞抗原）阴性。收集50例GISTs病例行常规检查及免疫组化染色。标记抗体主要为CD117，CD34，SMA，S100，desmin。结果50例中49例（98%）CD117阳性，39例（78%）CD117阳性，4例（8%）SMA阳性，2例（4%）S100阳性。其中良性组CD11712例（12/12）均阳性，交界性组CD1177例（7/8）阳性，恶性组30例（30/30）CD117阳性，对照组平滑肌瘤及神经鞘瘤CD117均阴性。CD117可见于所有组织类型，包括良性、恶性及不同部分的GIST（普遍性）；CD117在CD34阴性的GIST中也有表达阳性率，81%～100%（敏感性）；胃肠道及其周围区的真正平滑肌肿瘤，血管平滑肌瘤和神经鞘瘤，CD117阳性（特异性）。因此组织学分析可诊断GIST，免疫组化可证实诊断。Lewin分级标准：①肯定恶性指标：转移（组织学证实）；浸润至邻近器官；大肠的间质瘤侵犯肌层。②潜在恶性指标：肿瘤长径在胃部5.5cm,在肠部4cm;核分裂像在胃部5/50HF,在肠道1/50HPF;肿瘤坏死;核异型性明显;细胞丰富,小上皮样细胞呈巢状或腺泡状排列。GIST的良恶性判断①良性：无任何恶性指标；②潜在恶性：仅具有一项潜在恶性指标③恶性：具有一项肯定恶性指标。Amin标准：良性：核分裂＜5/50HPF,肿瘤≤5cm；交界性：核分裂＜5/50HPF，肿瘤＞5cm；恶性：核分裂＞5/50HPF，肿瘤大小不限，或浸润周围器官。GIST总结的恶性征象包括：（1）肿瘤浸润至粘膜固有层及肌层，肿瘤与周围组织粘连；（2）瘤组织核分裂数，胃间质瘤≥5/高倍视野，肠间质瘤≥4/高倍视野；（3）肿瘤直径，胃间质瘤≥5cm，肠间质瘤≥4cm；（4）肿瘤坏死；（5）细胞密集且核异型明显；（6）非整倍体DNA含量高；增殖细胞核抗原（PCNA）、Ki67（细胞增殖的一种标记）表达增高；（7）侵犯血管；（8）围绕血管呈簇状排列；（9）间质瘤生长于小肠者，恶性程度明显高于胃及结直肠。内镜检查经常见道的胃肠道黏膜下肿瘤中不少属于间质瘤，因难于取道活检，不易判断其良、恶性。内镜超声引导下吸引活组织检查有助于诊断GIST且可判断其良、恶性，准确率85.7%。治疗GIST的处理原则是：对局限性的可切除病变尽可能采取手术切除，尤其是潜在恶性及恶性的GIST更应首选手术切除。1.手术切除：对间质瘤的治疗尤其强调首次、完整切除，切除过程中尽量先切断静脉回流通路，预防肝转移和血行播散。良性GIST：手术切缘距肿瘤边界2～3cm；临界性GIST：扩大范围切除，不常规清除淋巴结；恶性GIST：需要采用根治性切除。2.放疗由于对周围脏器的损伤而受到限制。系统化疗也没有一个疗效确切的方案，以阿霉素为主的化疗，有效率仅为7%。3.肿瘤分子靶向药物治疗：基于80%～85%的存在kit酪氨酸激酶的激活性突变这一发现，开始应用伊马替尼（格列卫）治疗间质瘤。伊马替尼是一种酪氨酸激酶的选择性抑制剂，用于治疗不能进行手术切除和（或）发生转移的Kit（CD117）受体阳性的GIST。伊马替尼的平均客观起效时间为13周，有报道，大剂量伊马替尼治疗转移性GIST可获得无病生存。预后GIST的生物学行为有时难以预测。对预后影响最显著的临床参数为男性、肿瘤大小和有丝分裂活性，其余预后差的参数包括：部位（胃GIST良性病例多见，而小肠GIST恶性病例多见）GIST的预后，食管最好的，小肠最差；囊性变、细胞密度、肿瘤侵入性生长方式、细胞及核的不典型性、上皮样成分、P53表达、Ki及MIB-1抗原标记指数大于10%、Bcl-2过度表达、Caldesmon（钙调蛋白）阴性，S-100阳性，表达VEGF（血管内皮生长因子）。GIST的临床行为难测，如1-2cm大小的肿瘤也可发生转移。恶性GIST总的10年生存率为48%，其中胃的恶性GIST10年生存率为74%，而小肠的恶性GIST仅为17%。DeMatteo等报道200例恶性GIST总的5年生存率为35%，其中80例经手术完整切除肿瘤后的5年生存率为54%，不能完整切除者平均生存期为12个月。远处转移者平均生存时间为19个月，术后局部复发者平均生存12个月。许多学者采用PCR-SSCP技术分析间叶原性肿瘤均在恶性GIST中检测到c-kit基因突变；良性GIST则很少检测到，平滑肌、平滑肌肉瘤则未发现c-kit基因突变。指出c-kit突变可能是GIST恶性变的标志。因此c-kit可能成为临床评价GIST预后的一个有用的指标。恶性GIST预后较差，即使完整切除，5年生存率也仅50%～65%。肿瘤越大，预后越差，直径大于10cm的GIST会更早复发。无残留性手术切除及使用伊马替尼是术后获得良好预后的指标