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糖尿病基础知识及产品介绍主要内容糖尿病基础知识NN胰岛素产品介绍NN口服降糖药物介绍Q&A正常的葡萄糖代谢血糖王海燕主编.北京大学医学教材《内科学》.北京大学出版社.P1108食物摄取（+）肝糖原分解（+）其它营养物质转化（+）外周组织氧化分解（-）肝糖原合成（-）转化成其它营养物质（-）激素调节来源去路调节糖代谢的激素皮质醇肾上腺素胰高糖素生长激素生长抑素糖皮质激素儿茶酚胺甲状腺激素作用最突出降血糖激素升血糖激素廖二元主编，《内分泌学》2004，1383-1410。生理性胰岛素分泌的节律24h追加分泌基础分泌基础分泌量：24U，进餐刺激：24U《糖尿病学》许曼音,2004；64－65什么是糖尿病？糖尿病是胰岛素分泌的缺陷或/和胰岛素作用障碍，导致的一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。慢性高血糖可导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭。β细胞胰岛素分泌缺陷外周组织胰岛素抵抗血糖升高血糖调节？？？遗传+环境糖尿病的诊断标准有糖尿病症状且随机血浆葡萄≥200mg/dl(11.1mmol/L)或者空腹血浆葡萄糖浓度≥126mg/dl(7.0mmol/L)或者OGTT2小时血浆葡萄糖浓≥200mg/dl(11.1mmol/L)DIABETESCARE,VOLUME31,SUPPLEMENT1,JANUARY2008高血糖的症状“三多，一少”糖尿病分型1型糖尿病2型糖尿病（大于95%）其他特殊类型糖尿病妊娠糖尿病1型糖尿病发病机制遗传环境胰岛素缺乏1型糖尿病自身免疫性抗体产生ß细胞破坏廖二元等.《内分泌学》,2004,1436-14381型糖尿病的特征起病急，易发生酮症酸中毒典型病例见于小儿及青少年，但任何年龄均可发病血浆胰岛素水平低必须依赖胰岛素治疗自身抗体多为阳性遗传（ß细胞缺陷）2型糖尿病发病机制环境因素（肥胖、生活方式等）2型糖尿病胰岛素抵抗胰岛素分泌不足胰岛素相对缺乏廖二元等.《内分泌学》,2004,1438-14462型糖尿病的特征多于成年尤其是45岁以上起病多数起病缓慢，隐匿血浆胰岛素相对性降低胰岛素的敏感性降低可伴全身肥胖及体脂分布异常（腹型肥胖）。常有家族史，但遗传因素复杂。糖尿病治疗五架马车中国2型糖尿病控制目标理想尚可差血糖(mmol/L)空腹非空腹4.4~6.14.4~8.0≤7.0≤10.07.010.0HbA1c(%)6.56.5~7.57.5血压(mmHg)130/80130/80~140/90≥140/90BMI(kg/m2)男性女性25242726≥27≥26TC(mmol/L)4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)1.11.1~0.90.9TG(mmol/L)1.52.2≥2.2LDL-C(mmol/L)2.62.6~4.04.0主要内容糖尿病基础知识NN胰岛素产品介绍NN口服降糖药物介绍Q&A不同降糖药单药治疗降低HbA1c的能力胰岛素是降低血糖最强的药物0-0.5-1-1.5-2-2.5InsulinSU/GLINExenatideDPP-IVinhibitorAGIsHbA1c(%)胰岛素的发现从狗的胰脏提取了胰岛素并用于临床胰岛素的发展史1920193019401950196019701980199020001923动物胰岛素1973单组分胰岛素1987人胰岛素1996胰岛素类似物1946NPH胰岛素1953长效胰岛素药用胰岛素研发的历史性飞跃动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物第一次飞跃第二次飞跃动物胰岛素与人胰岛素的区别动物胰岛素的副作用免疫反应胰岛素耐药注射部位皮下脂肪萎缩或增生胰岛素过敏反应80年代人类基因重组技术出现，制造出大量高纯度的合成人胰岛素，动物胰岛素时代因此结束。目前常用的人胰岛素制剂餐时短效人胰岛素诺和灵®R基础中效人胰岛素诺和灵®N预混制剂(基础+餐时）诺和灵®30R诺和灵®50R不同胰岛素制剂应用于不同胰岛素治疗方案，满足不同患者的胰岛素治疗需求时间0600100014001800220002000600800600400200胰岛素分泌(pmol/min)PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770正常人胰岛素分泌模式短效人胰岛素-诺和灵®R中性可溶性人胰岛素无色澄清溶液可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴起始作用时间:0.5小时最大作用时间:1至3小时作用维持时间:8小时餐前30分钟注射，控制餐后血糖中效人胰岛素诺和灵®N低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射起始作用时间：1.5小时最大作用时间：4至12小时作用维持时间：13-16小时睡前或晚餐前注射，控制基础血糖024681012141618202224024681012141618202224（小时）诺和灵®N预混人胰岛素诺和灵®30R双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24小时早、晚餐前30分钟注射；30%R控制餐后血糖；70%N控制基础血糖024681012141618202224024681012141618202224（小时）诺和灵®30R预混人胰岛素诺和灵®50R双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24小时早、晚餐前30分钟注射；50%R控制餐后血糖；50%N控制空腹血糖024681012141618202224024681012141618202224（小时）诺和灵®50R通过辩别颜色就可以选择诺和灵®的种类短效诺和灵®R黄色中效诺和灵®N绿色预混诺和灵®30R红棕色预混诺和灵®50R灰色人胰岛素制剂的不足短效胰岛素-诺和灵®R——作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配5004003000100200血浆胰岛素浓度（pmol/L）10234时间（小时）中效人胰岛素的缺陷中效胰岛素-诺和灵®N•为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定•有峰值，易发生低血糖时间(h)06121824血胰岛素浓度预混人胰岛素的缺陷结合了短效和中效胰岛素的优点：同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素减少每天注射次数对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径也具备两者的缺点：作用时间与进餐的配合低血糖人胰岛素临床面临的问题医生的顾虑：•疗效：血糖不容易控制•方便性：剂量及注射时间不易掌握•安全性：低血糖患者的顾虑：•方便性：根据作用时间，人胰岛素要求餐前30分钟注射，患者依从性差•安全性：低血糖•疗效：血糖控制不好胰岛素类似物--胰岛素治疗史的第二次飞跃目前临床常见胰岛素类似物的种类速效胰岛素类似物：诺和锐®长效胰岛素类似物:诺和平®预混胰岛素类似物：诺和锐®30ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp门冬胰岛素--诺和锐®BrangeJ,etal.DiabetesCare.1990;13:923-954.皮下组织峰时=40-50min峰时=80-120min常规人胰岛素门冬胰岛素(诺和锐®)毛细血管膜门冬胰岛素的解聚和吸收餐前立即注射餐前30分钟注射诺和锐更好的模拟餐时胰岛素分泌010203040506070060009001200150018002100240003000600胰岛素(mU/l)生理性胰岛素分泌(平均值)皮下注射诺和锐+NPH模拟生理性胰岛素分泌进餐一天的时刻晚餐NPH早餐午餐Polonskyetal.NEnglJMed1988;318(19):1231-1239餐后血糖增幅是指餐前到餐后90分钟平均血糖增加值欧洲试验北美试验餐后血糖增幅(mmol/l)p0.000100.20.40.60.81.01.21.41.61.8诺和锐+NPH人胰岛素+NPHn=1047n=815诺和锐®vs短效人胰岛素-更好的控制餐后血糖HomePDetal.DiabeticMed2000;17:762-71RaskinPetal.DiabetesCare2000;23:583-868%92%p0.05p0.0055.01.81型糖尿病患者n=1065t=6个月1.02.03.04.05.00餐后4-6小时发生重度低血糖事件的患者比例(%)风险下降63%HomePDetal.DiabeticMed2000;17:762-71.人胰岛素+NPH诺和锐®+NPH诺和锐®显著降低餐后4-6小时重度低血糖风险诺和锐显著降低严重夜间低血糖发生风险00.511.522.53低血糖事件发生率(事件每病人年）S.R.Helleretal.DiabetMed2004;21(7):769–775066人胰岛素n=15572%诺和锐®1型糖尿病0.802.7**P=0.001夜间严重低血糖事件诺和锐餐时注射--提高治疗的灵活性BrunnerGA.DiabetMed2000;17(5):371-375.诺和锐®拥有最广泛的适用人群诺和锐®第一个获得FDA批准在胰岛素泵中使用的胰岛素类似物2006年诺和锐®相继在欧洲和美国被批准在1型糖尿病妊娠的患者中使用2009年6月，中国SFDA批准诺和锐®可应用于妊娠合并糖尿病患者诺和锐®获得在2岁以上儿童中使用的适应症诺和锐®泵中使用沉淀形成最少，不易发生堵管Poulsenetal.DiabTechnolTher2005;7:142–50pH01020304050607080901005.65.75.85.96.06.16.26.36.46.56.66.76.86.9沉淀形成(%)诺和锐100U人胰岛素100U赖脯胰岛素100U诺和锐®在妊娠糖尿病患者中的应用与NPH比，GDM患者使用诺和锐®在获得相似HbA1c时减少低血糖风险NovoRapid®(均数±2SEM)人胰岛素(均数±2SEM)*仅限筛查后妊娠的妇女ElisabethR,etal.DiabetesCare2007,30:771–776GDM患者使用诺和锐®在妊娠结果早产发生率方面与NPH比相似ElisabethR,etal.DiabetesCare2007,30:771–776占所有妊娠者百分比妊娠结果早产发生率NovoRapid®(均数±2SEM)人胰岛素(均数±2SEM)诺和锐®在2–6岁儿童中的应用在2-6岁儿童中，诺和锐®与NPH具有相似的有效性和安全性诺和锐®人胰岛素DanneT,RastamJ,etal.PediatrDiabetes.2007Oct;8(5):278-85.诺和锐®人胰岛素诺和锐®—理想的餐时胰岛素类似物模拟生理性餐时胰岛素作用模式更有效地降低餐后血糖更少的低血糖发生餐时注射，灵活方便适应人群广，给广大患者带来益处组成预混胰岛素类似物--诺和锐®3030%精蛋白结合结晶门冬胰岛素门冬胰岛素30%可溶性人胰岛素中效胰岛素(NPH)双相混悬:餐时注射：速效部分有效控制餐后血糖，中长效部分控制基础血糖可每天1次，2次，3次注射门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖精蛋白结合的结晶门冬胰岛素提供基础胰岛素水平诺和锐®30--更接近生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式门冬胰岛素精蛋白结合的结晶门冬胰岛素诺和锐®30有效性安全性灵活性诺和锐®30是胰岛素治疗方案的平衡选择诺和锐®30空腹(n=16,696)早餐后(n=12,662)晚餐后(n=3,903)午餐后(n=4,805）血糖变化值0.0-2.0-4.0-6.0-8.0-10.0-4.9mmol/L*-7.7mmol/L*-6.0mmol/L*-5.9mmol/L**与基线相比p0.