胰岛素强化治疗β细胞功能的作用

超越β细胞功能衰竭----短程胰岛素强化治疗的作用PP-HI-CN-04262019/12/17NEnglJMed2013;368:572-3.轻度高血糖即引起β细胞功能明显障碍急性胰岛素反应FPG水平与急性胰岛素应答WeirGC,etal.AnnNYAcadSci.2013Apr;1281:92-105.时间(分钟)血糖79-8990-99100-114115-149150-349N24207312高糖毒性使β细胞功能得不到正常发挥当FPG在正常水平4.5-5.6mM(80-109mg/dL)时，胰岛素分泌在数分钟后出现明显峰值当FPG在6.4mM(115mg/dL)时，急性GSIS(葡萄糖刺激的胰岛素分泌)几乎完全消失长期血糖控制有利于β细胞功能的长期保护6年随访结果：2组血糖控制情况、胰岛功能无明显差异HarrisonLB,etal.JInvestigMed.2014Apr;62(4):676-86诺和锐30+3M二甲双胍1.0bid诺和锐30+二甲双胍1.0bid（INS）二甲双胍1.0bid+格列本脲1.25mgbid+吡格列酮45mgqd（TOT）新诊断T2DM胰岛素治疗后序贯口服药物或维持胰岛素治疗新诊断T2DM短期胰岛素强化治疗存在挑战——仅有一半的患者达到临床缓解——随着时间延长缓解率不断下降LancetDiabetesEndocrinol2013;1:28–34LiYBetal.DiabetesCare,2004,27:2597-602WengJP,LiYB,etal.Lancet,2008,371:1357-60LiuLH…LiYB.DiabetesTechnolTher.2012;14:756-61ChenAL…LiYB.DiabetesCare,2012,35:474-81早期胰岛素联合强化治疗的探索-1新诊断T2DM160例单纯CSIICSII+罗格列酮CSII+硫辛酸CSII+二甲双胍血糖正常化2w血糖正常化2w血糖正常化2w血糖正常化2w基线评估停用胰岛素泵，随访3个月罗格列酮及二甲双胍使用3个月HuangZhimin.DiabetesTechnolTher.2013,15:859-869.联用二甲双胍：减少胰岛素用量，改善无药血糖控制率3月时血糖正常率CSIICSII+ROSCSII+METCSII+ALA胰岛素剂量CSIICSII+ROSCSII+METCSII+ALAHuangZhimin.DiabetesTechnolTher.2013,15:859-869.Insulindosagesanddaystotargetduringcontinuoussubcutaneousinsulininfusion.ProportionsofpatientsachievingHbA1c7%,6.5%,and6%ineachtreatmentgroup.联用二甲双胍，进一步改善AIR、HOMAB联用TZD，降低肌细胞内脂肪含量(IMCL)更显著HuangZhimin.DiabetesTechnolTher.2013,15:859-869.ChangesfrombaselineafterCSIIsuspensionandatmonth3inhomeostasismodelassessmentofb-cellfunction(HomaB),acuteinsulinresponse(AIR),andproinsulintoinsulinratio.ChangesfrombaselineafterCSIIsuspensioninhomeostasismodelassessmentofinsulinresistance(HomaIR)andintramyocellularlipid(IMCL)andmalondialdehyde(MDA)levels基础研究提示：GLP-1Analog通过Akt/FoxO1/p27通路影响INS-1细胞的增殖FangDonghong.MolecularMedicineReports2012,5:233-238Liraglutidedown-regulatestheexpressionofp27mRNA.Followingstimulationwith10and100nMliraglutidefor24h,themRNAlevelsofp27inINS-1cellsweresignificantlydecreasedwhencomparedwiththecontrolgroup.(A)Incomparisontothecontrolgroup,thephosphorylationofFoxO1markedlyincreasedinthe10and100nMliraglutidetreatmentgroups.Bycontrast,thelevelsdidnotignificantlydifferbetweenthetwotreatmentgroups.(B)TheactivationofAktwasmarkedlyenhancedinresponsetoliraglutidetreatment.AIR能预测缓解不明确LiYanbingetal.DiabetesCare,2004,27:2597-602Thecomparisonofβ-cellfunctionbeforeandafterCSIIbetweentheremission(n32)andnonremission(n36)groups.*P＜0.05.空腹血糖可预测治疗后的长期缓解LiuJianbin.EndocrineJournal2013,60(6),725-732＜6.1•治疗后的FPG可预测患者的长期缓解•调整BMI、性别、年龄后，停泵后FPG＞7.0患者高血糖复发风险升高2.76倍，而AIR及HOMA-B未能进入最终的模型6.1-7.0＞7.0N=188治疗后1月的1,5脱水葡萄糖醇水平可预测缓解切点为8.9mg/L特异性,83.3%;敏感性,78.6%;阳性预测值,94.3%;阴性预测值,52.6%•在停用CSII治疗后1月随访时的1，5AG可预测1年缓解的可能•研究提示年轻、治疗后HOMA-IR较低的患者长期缓解可能也较高N=64LiuLiehua.DiabetesTechnolTher.2012Sep;14(9):756-61careabilitynegativeattitude(beliefin)importanceofcareself-careadherenceChenAiling.DiabetesCare,2012,35:474-81治疗后患者的态度及依从性影响缓解获得缓解的患者对疾病具有更正面的态度缓解组非缓解组缓解组非缓解组•依从性高、治疗后PPG较低，以及基线HOMA-IR可预测长期缓解•HOMAB和AIR未能进入最终的模型治疗后患者的态度及依从性影响缓解ChenAiling.DiabetesCare,2012,35:474-81达标所需时间逐年缩短HuangZhimin,…LiYanbing.DiabetesTechnol.Ther.15(2013)859-869.JianpingWeng&YanbingLi,etal.Lancet2008,371:1753-1760Keweijian,Liuliehua,…LiYanbing.Jouranalofdiabetesresearch.2015.Aheadofprint.LiYanbingetal.DiabetesCare,2004,27:2597-602胰岛素清除糖毒性对β细胞去分化的影响2019/12/17胰岛素治疗组胰岛去分化的比例显著下降表达前体细胞标志的β细胞显著下降提示胰岛素治疗可逆转β细胞的逆分化CellMetabolism19,872–882,May6,2014对携带Kir6.2ATP不敏感突变小鼠进行胰岛素治疗评估去分化的变化2019/12/17β细胞休整与功能的恢复•N=36，病程(6.8±5.6)年，A1C(10.8±2.4)%•在强化治疗过程中，精氨酸刺激后的C肽受到抑制•抑制的幅度可能与β细胞功能恢复的程度有关。刘娟.中华糖尿病杂志，2014，6（30）：1029-35.Figure:CPlevels,fastingandafterAST.*差异具有统计学意义（P0.05）棕榈酸增加miR34a的表达，从而增加caspase-3的活化片段蛋白的表达棕榈通过上调MiR-34a促进β细胞凋亡LinXiaojie.JDiabetesRes2014;2014:258695.miR-34a和Bcl-2mRNA3’-UTR之间的关系*P0.05Bcl-2是miR-34a的直接靶点miR-34a、棕榈酸通过降低Bcl-2mRNA3’UTR发挥其对凋亡的作用LinXiaojie.JDiabetesRes2014;2014:258695.保护β细胞功能---去除糖毒性探讨早期强化对生活质量、并发症的影响探讨早期强化治疗的机制总结与展望超越β细胞衰竭、延缓糖尿病进展！