胰岛素治疗方案应用(研)

糖尿病患者胰岛素治疗方案的应用胰岛素分泌和代谢基础状态:血糖70--110mg/dl,分泌1u/1h高血糖时:分泌5u/1h低血糖时(＜30mg/dl):停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50%--60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的2--3倍,静脉的3--4倍半寿期:内源胰岛素5min,静脉注射外源胰岛素20minC-P:5%在肝脏代谢;C-P半寿期:11.1min;C-P外周血浓度是胰岛素的5倍胰岛素治疗（1）、适应症：①、T1DM②、DM酮症酸中毒、高渗性非酮症DM昏迷③、口服降糖药失效、过敏及有禁忌症者④、出现了急性并发症或严重慢性并发症⑤、外伤、手术、急性心肌梗死等应激状态⑥、妊娠、分娩⑦、全胰切除的继发性DM⑧、T2DM使用五年以上口服降糖药者短期（3～6个月）使用INS后再改回口服降糖药基因易感性环境糖耐量正常糖耐量递减糖尿病胰岛素抵抗胰岛素分泌受损第一时相胰岛素反应缺失胰岛素脉冲分泌受损β细胞衰减期β细胞衰竭期ModifiedfromLeahy”b-CellDysfunctioninType2DiabetesMellitus”inJoslin’sDiabetesMellitus(2005)2型糖尿病的两大发病机制Bagust,A.etal.QJM200396:281-288β细胞功能慢性进行性减退的模式图β细胞功能随病程延长进行性下降，并且在诊断数年后呈现快速下降的趋势！BelfastDietStudy2型糖尿病胰岛素治疗适应证•空腹血糖〉13.3mmol/L•急性并发症•急性应激应激（严重感染、手术、外伤等）•妊娠期糖尿病•存在中重慢性并发症•心肝肺肾功能不全、慢性消耗性疾病等•明显消瘦难以分型者•提倡初发的2型糖尿病先胰岛素强化药用胰岛素种类•动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素•人胰岛素半生物合成人胰岛素人胰島素•胰岛素类似物胰岛素按作用时间分类•超短效–速效胰岛素类似物：诺和锐、优泌乐•短效胰岛素–可溶性胰岛素:诺和灵®R、优泌林R•中效胰岛素–低精蛋白锌胰岛素，NPH：诺和灵®N、优泌林N•长效胰岛素–鱼精蛋白锌悬浊液:PZI–长效胰岛素类似物:诺和平、来得时生理性胰岛素分泌模式决定了外源提供的胰岛素形式4:0025507516:0020:0024:004:00午餐晚餐胰岛素水平µU/ml8:0012:008:00Time基础胰岛素餐时胰岛素早餐生理性的胰岛素分泌胰岛素分类小结速效胰岛素类似物如：门冬胰岛素,赖脯胰岛素短效人胰岛素如：诺和灵®R餐时胰岛素基础胰岛素长效胰岛素类似物如：地特胰岛素,甘精胰岛素中效人胰岛素如：诺和灵®N预混胰岛素胰岛素类似物如：诺和锐®30预混人胰岛素如：诺和灵®30R诺和灵®50R与人胰岛素相比类似物更加模拟生理（小时）胰岛素制剂起效时间峰值时间作用持续时间短效胰岛素（RI）15～60min2~4h5~8h速效胰岛素类似物（门冬胰岛素）10~15min1~2h4~6h速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）10~15min1~1.5h4~5中效胰岛素（NPH）2.5~3h5~7h13~16h长效胰岛素（PZI）3~4h8~10h长达20h长效胰岛素类似物(甘精胰岛素)2~3h无峰长达30h预混胰岛素（HI30R,HI70/30）预混胰岛素（HI50R）0.5h0.5h2-12h2~3h14~24h10~24h预混胰岛素类似物(预混门冬胰岛素30)10~20min1-4h14~24h预混胰岛素类似物(预混赖脯胰岛素25)15min1.5～3h16~24hJoslin糖尿病学（第14版）人胰岛素的特点与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致以酵母细胞为宿主基因合成免疫原性最低副反应最低使用剂量少：由动物胰岛素转换为诺和灵®人胰岛素，平均剂量减少15％－30％安全，不具有动物传媒感染的危险性速效胰岛素类似物-诺和锐目前药用的胰岛素为含锌的六聚体吸收和代谢比单体慢胰岛素B链第28位是容易聚合的关键部位(B28是脯氨酸)，使用基因重组技术,将该位置氨基酸进行替换替换后使其表现出单体胰岛素的特性---与锌离子的亲和力较低,吸收快,代谢快，作用时间短ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp诺和锐胰岛素自我交联:单体-二聚体-六聚体WhittinghamJLetal.Biochemistry1998;37:11516速效胰岛素类似物的优点可获得较低的餐后1小时和2小时血糖，更好降低HbA1c低血糖发生较少更灵活的生活方式胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖控制更有效长效胰岛素类似物•甘精胰岛素的分子结构与人体胰岛素有轻微不同。人胰岛素A链第21位上天冬酰胺被氨基乙酸取代，并有2个精氨酸分子加到了B链的羧基末端，这种变动使其等电点从5.4变为中性•皮下注射后，甘精胰岛素被中和至生理pH并形成沉淀物。此沉淀物被慢慢地吸收并能延长其作用时间。Phe1Val2Asn3Gin4His5Leu6Cys7Gly8Ser9His10Leu11Val12Glu13Ala14Leu15Tyr16Leu17Val18Cys19Glu21Arg22Gly23Phe24Phe25Tyr26Thr27Pro28Lys29Thr30Gly20Gly1Ile2Val3Glu4Gin5Cys6Cys7Thr8Ser9Ile10Cys11Ser12Leu13Tyr14Gin15Leu16Glu17Asn18Tyr19Cys20SSSSCOOHNH2SSAsn21Phe1Val2Asn3Gin4His5Leu6Cys7Gly8Ser9His10Leu11Val12Glu13Ala14Leu15Tyr16Leu17Val18Cys19Glu21Arg22Gly23Phe24Phe25Tyr26Thr27Pro28Lys29Thr30Gly20Gly1Ile2Val3Glu4Gin5Cys6Cys7Thr8Ser9Ile10Cys11Ser12Leu13Tyr14Gin15Leu16Glu17Asn18Tyr19Cys20SSSSCOOHNH2SSA-链B链Asn21GlyArg30aArg30bArg30a长效胰岛素类似物Glargine等电点pH=6.7胰岛素Glargine(HOE901)作用机制ClearSolutionpH4.0pH7.4PrecipitationDissolutionCapillaryMembraneInsulininBloodHexamersDimersMonomers10-3M10-5M10-8M注射液为酸性(pH4.0)Glargine在皮下组织中沉淀(pH7.4)从沉淀的Glargine(稳定的聚合物)中缓慢释放Glargine六聚体延长作用时间胰岛素glargine有以下优点:•由于其长效、平缓、无峰值的特点，可每日1次给药•血糖（空腹）控制与NPH相当或优于NPH•与NPH比较减少严重低血糖的危险•安全性与NPH相似胰岛素治疗方案的调整胰岛素剂量调整的依据是血糖监测趋于“正常人”的血糖控制目标•最新IDF2007餐后血糖管理指南血糖控制目标GuidelineforManaGeMentofPostMealGlucose，IDF2007胰岛素治疗方案的调整•调整幅度：每次调整2~4u，全日调整10u•增加睡前剂量时应考虑空腹与餐后的关系•除非全日血糖控制均很差，一般不宜同时调整三餐前剂量•一次注射或预混胰岛素每次注射不宜超过40u胰岛素补充治疗•血糖的控制目标日益严格，相应的治疗方案也随之变得越来越积极、越细化了。•2005年IDF提出的2型糖尿病的治疗策略是一种保守的阶梯式降糖治疗，即先饮食控制和锻炼，不能获得满意的血糖控制后在饮食和运动的基础上给予单一口服降糖药治疗，若疗效不佳，则逐渐增加剂量，再不行则几种口服降糖药联合治疗，最后，加用基础胰岛素直至一天多次胰岛素注射。•但随着临床循证依据的不断累积，指南以循证医学证据为基础，不断更新糖尿病治疗方案，进一步强调了早期联合、个体化治疗，尽早启用基础胰岛素。胰岛素和口服降糖药联合应用的理论基础口服药主要和辅助的作用仍然得到发挥内源胰岛素仍可直接进入肝脏起作用节省外源性胰岛素降低医源性高胰岛素血症减少胰岛素的副作用如体重增加、HT、心血管并发症等低血糖危险性减低实际应用中的益处只需注射一次胰岛素，较常规胰岛素治疗痛苦少仅在睡前使用胰岛素，患者会有积极性，更容易接受胰岛素治疗。从社会学角度来说，更方便。患者可以得到其家庭成员的更多帮助注射剂量小，更容易调整剂量口服药+基础胰岛素治疗方案•睡前注射基础胰岛素能够减少夜间肝糖原的产生和降低空腹血糖；口服药控制餐后血糖4:0025507516:0020:0024:004:00午餐晚餐胰岛素水平µU/ml8:0012:008:00时间基础胰岛素口服药口服药口服药早餐合用胰岛素的建议继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2units/kg监测血糖3日后调整剂量，每次调整量在2-4units空腹血糖控制在4-8mmol/L(个体化)为强化血糖控制，临床治疗中经常需要调整胰岛素治疗方案胰岛素起始治疗:进一步强化降糖治疗:1IDFClinicalGuidelinesTaskForce.InternationalDiabetesFederation,2005.2NationalCollaboratingCentreforChronicConditions.London:RoyalCollegeofPhysicians,2008.3Nathanetal.DiabetesCare2009;32:193–203.基础－餐时多次胰岛素预混胰岛素BIDorTID（门冬胰岛素30）预混胰岛素QDorBID基础胰岛素+OADsOAD不达标患者胰岛素联合或者补充治疗•如果为了维持良好的血糖控制，即空腹血糖小于7.8mmol/L，所需要得胰岛素日剂量大于30-36单位，考虑停止使用口服降糖药物治疗，采用胰岛素替代治疗胰岛素替代治疗理由•口服药作用消失•使用外源胰岛素抑制对残留胰岛的分泌刺激问题•高胰岛素血症破坏胰岛素受体的调控并增加胰岛素抵抗•高胰岛素血症可引起大血管病变并使血压升高胰岛素替代治疗的注意点•替代治疗：内生胰岛功能极差状态或口服药治疗禁忌症•替代治疗要求：内生胰岛功能极差时：1）符合生理模型40单位/日基础＋餐前大剂量基础：1u/h,约24u/day(无IR状态)餐前大剂量：6－8u/餐前进餐合理及INS敏感性好）影响剂量的因素◆内因1.1型糖尿病，对外源性胰岛素敏感，补充生理量胰岛素即可满足需要。有的蜜月期，所需剂量可明显减少。2.2型糖尿病,在感染等应激情况时，有胰岛素抵抗，需量较多。3.肥胖的2型糖尿病者，肥大脂肪细胞受体对胰岛素不敏感，需较多胰岛素。4.动物胰岛素可产生抗体。5.孕妇早期，早孕反应呕吐和进食少，胰岛素需量少。中期胎盘多种激素拮抗胰岛素，需量增加。分娩要减量或停药。影响剂量的因素6.肝肾功能损坏，对胰岛素灭活下降，胰岛素用量减少。7.高血糖毒性，使开始胰岛素用量增加，以后减少。8.黎明现象，血皮质醇、生长激素等分泌，使空腹血糖升高。9.Somogyi现象，低血糖后反应性高血糖，胰岛素用量不增反减。影响剂量的因素◆外因1.精神因素：精神刺激后，PTF升高，T3T4升高，肝糖输出增加，导致胰岛素用量增加。2.运动：下肢运动可促进胰岛素吸收，运动促进糖利用。3.进食时间、数量及质量。4.药物：升高血糖：糖皮质激素、避孕药、利尿剂、苯妥英钠、烟酸、消炎痛、异烟肼。降低血糖：乙醇、他巴唑、心得安、磺胺类胰岛素强化治疗•一天