胰岛素鼻腔给药对缺血性脑卒中的神经保护

SICENCE新闻发布作者:Vasileios-ArseniosLioutas稿号：NRR-D-15-00435胰岛素鼻腔给药对缺血性脑卒中的神经保护在急性缺血性脑卒中治疗中，神经保护作用已引起了显著关注。神经保护是指旨在限制急性缺血性脑卒中相关损伤程度并促进天然存在的再生机制的策略和干预措施。急性缺血性损伤会触发一系列的细胞和分子水平事件，导致能量衰竭，最终造成神经元死亡：包括炎症、兴奋性毒性、细胞凋亡、活性氧和氮产物形成、线粒体功能衰竭及相关的缺血级联。目前在临床试验中使用的许多神经保护剂只是随着病程进行的特定单一步骤靶标，与此相反，胰岛素的作用是多效性的：它可以抑制促炎转录因子并可能限制炎症反应的不利影响。其通过减少组织因子和纤溶酶原激活物抑制剂-1水平产生抗血栓效果，并通过促进激活内皮型一氧化氮合成酶形成血管舒张作用；这两种作用可以促进侧支血管补充，增强溶栓的作用，最终降低脑梗死体积并改善长期功能结果。而胰岛素在调节大脑能量平衡方面也毫不逊色。除了急性期，胰岛素的作用能够延伸至亚急性和慢性期，具有强有力的抗凋亡作用，同时促进髓鞘和轴突再生以及大脑的功能连接和神经传递。美国哈佛大学医学院斯以色列女执事医疗中心Vasileios-ArseniosLioutas博士表示，在给药方面，鼻内途径呈现显著优势：这种吸收方式的发生主要通过细胞旁转运和细胞内吞作用以及存在于鼻腔的嗅觉及三叉神经神经元。而显著优势就是鼻腔给药可以绕过血脑屏障，实现快速、广泛的中枢神经系统渗透（在中枢神经系统检测给药1小时内起效）。综上所述，鼻内胰岛素给药具有许多急性脑卒中神经保护的理想性能，因为它的多功能作用机理，其具有适用性广，安全性高和中枢神经系统分布简易性等多种优势特性。但同时精心设计的动物和I期人体试验也是非常必要的，这可以改善我们对其在急性脑卒中中神经保护潜力。相关内容发表在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2016年3月3期。Article:IntranasalinsulinneuroprotectioninischemicstrokebyVasileios-ArseniosLioutas,VeraNovak(DepartmentofNeurology,BethIsraelDeaconessMedicalCenter,HarvardMedicalSchool,Boston,MA,USA)LioutasVA,NovakV(2016)Intranasalinsulinneuroprotectioninischemicstroke.NeuralRegenRes11(3):400-401.欲获更多资讯：请与《中国神经再生研究（英文版）》杂志国际发展部联络；联络电话：[phone]，或用电子邮件联络：[e-mail]。文章全文请见：新闻发布作者:Vasileios-ArseniosLioutas稿号：NRR-D-15-00435胰岛素鼻腔给药对缺血性脑卒中的神经保护在急性缺血性脑卒中治疗中，神经保护作用已引起了显著关注。神经保护是指旨在限制急性缺血性脑卒中相关损伤程度并促进天然存在的再生机制的策略和干预措施。急性缺血性损伤会触发一系列的细胞和分子水平事件，导致能量衰竭，最终造成神经元死亡：包括炎症、兴奋性毒性、细胞凋亡、活性氧和氮产物形成、线粒体功能衰竭及相关的缺血级联。目前在临床试验中使用的许多神经保护剂只是随着病程进行的特定单一步骤靶标，与此相反，胰岛素的作用是多效性的：它可以抑制促炎转录因子并可能限制炎症反应的不利影响。其通过减少组织因子和纤溶酶原激活物抑制剂-1水平产生抗血栓效果，并通过促进激活内皮型一氧化氮合成酶形成血管舒张作用；这两种作用可以促进侧支血管补充，增强溶栓的作用，最终降低脑梗死体积并改善长期功能结果。而胰岛素在调节大脑能量平衡方面也毫不逊色。除了急性期，胰岛素的作用能够延伸至亚急性和慢性期，具有强有力的抗凋亡作用，同时促进髓鞘和轴突再生以及大脑的功能连接和神经传递。在给药方面，鼻内途径呈现显著优势：这种吸收方式的发生主要通过细胞旁转运和细胞内吞作用以及存在于鼻腔的嗅觉及三叉神经神经元。而显著优势就是鼻腔给药可以绕过血脑屏障，实现快速、广泛的中枢神经系统渗透（在中枢神经系统检测给药1小时内起效）。综上所述，鼻内胰岛素给药具有许多急性脑卒中神经保护的理想性能，因为它的多功能作用机理，其具有适用性广，安全性高和中枢神经系统分布简易性等多种优势特性。但同时精心设计的动物和I期人体试验也是非常必要的，这可以改善我们对其在急性脑卒中中神经保护潜力。IntranasalinsulinneuroprotectioninischemicstrokeAcuteischemicstroke(AIS)isaleadingcauseofdeathandlong-termdisabilityintheUSAandworldwide.Significantadvancesinthelasttwodecadeshaveresultedinintroductionofintravenoustissueplasminogenactivatorandmorerecentlycatheterbasedendovascularinterventionsinselectedpatients.Theseinterventionsareapplicabletoalimitednumberofpatientsfulfillingspecificcriteria;thereforeneuroprotectionhasattractedsignificantattention.NeuroprotectionreferstostrategiesandinterventionsaimingtolimittheextentofAIS-relatedinjuryandfacilitatethenaturallyoccurringregenerativemechanisms.Acuteischemicinjurytriggersaseriesofeventsinacellularandmolecularlevel,resultinginenergyfailureandultimatelyneuronaldeath:Inflammation,excitotoxicity,apoptosis,reactiveoxygenandnitrogenspeciesformation,mitochondrialfailurehavebeenimplicatedintheischemiccascade.Incontrasttomanyotherneuroprotectiveagentsusedinpastclinicaltrialstargetingspecificsinglestepsalongtheprocess,insulin’seffectsarepleiotropic:Itsuppressespro-inflammatorytranscriptionfactorsandmightlimitthedetrimentaleffectoftheinflammatoryresponse.Itproducesanantithromboticeffectbydecreasingthetissuefactorandplasminogenactivatorinhibitor-1levelsandavasodilatoryeffectbypromotingactivationofendothelialnitricoxidesynthase;bothactionscouldfacilitaterecruitmentofcollateralvesselsandenhancetheeffectofthrombolysis,ultimatelyreducingthefinalinfarctvolumeandimprovinglong-termfunctionaloutcome.Insulinalsofavorablyregulatescerebralenergyhomeostasis.Inadditiontotheacutephase,insulin’seffectsextendtothesubacuteandchronicphase,exertingapotentantiapoptoticeffectandpromotingmyelinandneuriteregeneration,neurotransmissionandfunctionalconnectivityofthebrain.Theintranasalroutepresentssignificantadvantages:Theabsorptionoccursmostlythroughparacellulartransportandendocytosis,followingthecourseofolfactoryandtrigeminalneuronsthatarepresentinthenasalcavity.Thisoffersthesignificantadvantageofbypassingtheblood-brainbarrierandachievingrapid,widespreadCNSpenetration(detectedintheCNSwithin1hourfromadministration).Intranasallyadministeredinsulinpossessesmanyoftheidealpropertiesforacutestrokeneuroprotection,duetoitplurifunctionalmechanismofaction,wideapplicability,safetyandsimplicityofCNSdistribution.Well-designedanimalandphaseIhumanstudiesarenecessarytoimproveourunderstandingofitsneuroprotectivepotentialinacutestroke.V.N.博士收到美国国立卫生研究院糖尿病，消化道和肾脏疾病国立研究所（5R21-DK-084463-02）以及美国国立卫生研究院-美国国家衰老研究所（NIA）（1R01-AG-0287601-A2）资助