胰腺外分泌功能不全的病因学研究进

胰腺外分泌功能不全的病因学研究进展胰腺是一个深藏于腹膜后的重要的消化器官，同时具有内分泌和外分泌功能，是人体第二大消化腺。它合成和分泌大量的胰酶，包括脂肪酶、胰淀粉酶和胰蛋白酶，用以消化人体所需脂肪、蛋白质和糖类。其中脂肪酶仅有胰腺才能合成分泌，并且最易被分解而失去活性。胰腺外分泌功能不全是指由于各种原因引起的人体自身的胰酶分泌不足、胰酶分泌不同步等，而导致的患者出现营养消化吸收不良症状。临床上许多消化道的疾病甚至年龄都会影响胰腺的正常外分泌。常见的临床疾病包括：慢性胰腺炎、急性胰腺炎、胃肠道手术、胰腺肿瘤、肝胆疾病、炎症性肠病、囊性纤维化等。其它因素，例如幽门螺杆菌感染和囊性纤维化跨膜转导调节因子，对胰腺的生理功能也有一定的影响。一、慢性胰腺炎慢性胰腺炎的特点是进行性纤维化，导致外分泌部组织丧失和胰管结构的不规则扩张，从而引起胰腺外分泌功能不全的表现。本病分为慢性钙化型胰腺炎和慢性梗阻型胰腺炎两大类型。慢性钙化型胰腺炎最为常见，其特点为胰腺内不规则分布梗阻程度不同的初级和次级胰管。最初的病变为原纤维蛋白沉积在胰管的小分支上，这些蛋白栓子通过表面粘连而钙化；此后，在大胰管内形成类似的板状蛋白沉积物，随后也发生钙化。这些栓子和凝结物引起腺泡肥大、慢性炎症伴管上皮化生、管周纤维化和主、次胰管的不规则扩张。最初改变可能为腺泡分泌胰结石蛋白减少，该蛋白可抑制过饱和胰液的钙沉积。或者蛋白水解酶裂解胰结石蛋白，裂解后可产生LH1的不溶性残渣，形成纤维原沉淀物，不再使钙保持溶解状态。胰腺的枸盐酸盐也可能减少，导致螯合剂减少。慢性梗阻型胰腺炎是由胰总管梗阻引起的，导致胰管系统一致性扩张。虽然慢性胰腺炎患者至少70%-80%是长期嗜酒者，而且禁酒对后期糖尿病的发生发展具有不可预测的好处，但却不能改变胰纤维化和外分泌机能不全，而且酒精诱发胰腺损伤机制不清楚。二、急性胰腺炎1.急性胰腺炎时的胰腺功能在大鼠实验性胰腺模型中发现，急性胰腺炎时在胆囊收缩素的刺激下，胰酶水平仅有小幅度的上升，增加剂量，胰酶的水平反而迅速下降，而不同于正常状态下随胆囊收缩素刺激增加而增加，这说明在急性胰腺炎时大鼠的胰腺外分泌功能受到很大的损害。在另一项早期的研究中，研究人员发现大、小鼠在急性胰腺炎时期基础淀粉酶的分泌仅相当于对照组的10－30％。不过在人体急性胰腺炎早期胰腺外分泌功能研究中尚未观察到如此剧烈的胰酶水平的下降。由于此方面人体观察实验上不充分，动物体内的实验结果应当引起我们对急性胰腺炎早期胰腺外分泌功能研究的重视。2.急性胰腺炎后的胰腺功能在急性胰腺炎发作后，胰腺功能受到不同程度的损害，但绝大多数情况是临床上不易察觉的。例如当胰腺功能减少50％以上，胰泌素刺激试验才会表现为阳性，患者可能会出现糖耐量异常或糖尿病，而当胰腺功能减少80％左右才会有胰腺钙化、脂肪泻等表现，而早期轻度或中度的胰腺功能损害可以没有任何表现。也就是说当具有上述表现时胰腺已经丧失了大部分功能。三、胃肠道术后许多胃－胰腺手术后病人会发生消化不良综合征。上消化道术后消化不良常由胰腺外分泌下降所致。一般来说，可以分为原发与继发，原发的原因是外分泌胰腺实质功能下降。继发则是由于食物摄入产生的内源性刺激不够导致只产生极少消化酶释放入肠道。1．Whipple术是慢性胰腺炎和外科处理胰头相关并发症常用的术式。手术需要切除胰头、十二指肠和2/3远端胃。胃窦和十二指肠是重要的帮助消化和调节胰腺分泌的器官。所以，该手术可以加重原有的胰腺功能不足。因此，发展了保留幽门的Whipple手术及保留十二指肠的胰头切除术，目的是为了将手术对消化道的生理干预降至最低。胰腺全切术及次全切除的病人，胰腺外分泌功能常常是完全丧失的。2.胰腺癌术后剩余的胰酶分泌能力取决于残留胰腺的大小及其功能的发挥。由于胰管的堵塞，胰头部位肿瘤可引起纤维化和左胰腺萎缩，进而导致胰腺功能完全丧失。十二指肠乳头癌或胆总管癌常引起早期阻塞性黄疸，术中肉眼多可见正常左胰腺。残留胰腺和空肠的吻合保证术后足够的胰酶排出避免消化不良的发生。但胰空肠吻合术并发症之一是吻合不佳，而发生较高的死亡率。许多医疗机构采取胰管阻塞的办法，但该做法会导致正常左胰腺的破坏，从而引起体内胰酶来源的完全丧失。有研究表明，十二指肠乳头癌行胰管阻塞Whipple术的病人全部发生消化不良和病理性脂肪泻（该症状一般在胰腺分泌量下降90％才会出现），而胰空肠吻合术病人仅有4/14病人需要治疗术后脂肪泻。3.胃切除术后同样会引起消化不良综合症。其原因可能是胃内胃蛋白酶助消化功能的降低或者丧失、胃重吸收区的减少、胃内容物排空入小肠的加速和失控以及食物加速进入肠道所致。毕氏II式术和全胃切除术后大多数重建会切断食物经由十二指肠的通道，而产生肠激素反射紊乱。Gullo等研究表明，全胃切除术后病人与未进行全胃切除术相比，碳酸氢盐的分泌下降48％，脂肪酶分泌下降39％，糜蛋白酶分泌下降24％。其中67％发生明显临床脂肪泻。结论：胃切除术后胰腺外分泌功能不全可能是原发性的。进一步研究表明：55％行毕氏I式术，75％毕氏II式术及近80％全胃切除术病人月桂酸荧光素试验（PLT）表现为胰腺功能减退。部分胃切除病人术后胰酶排出也是延迟的，提示存在继发性胰腺分泌不足。H.Friess等研究表明：全胃切除术后3个月与术前相比淀粉酶下降74％，胰蛋白酶分泌下降89％，糜蛋白酶分泌下降91％，碳酸氢盐分泌下降92％。四、其它近年来有关胰腺外分泌功能不全的病因学研究提出了许多独特的全新见解。现简述如下：1H.pylori感染对胰腺生理功能的影响由于幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，HP)感染可引起上消化道正常生理状况发生变化，而胰腺的外分泌功能与上消化道正常生理功能的关系又极为密切，故人们推测HP感染与胰腺生理功能之间可能存在着某种联系。有研究者探讨了HP感染对胰腺生理功能的影响及其机制，认为HP感染后于定植局部释放的损伤性因素———氨、脂多糖、激活的白细胞、促炎性细胞因子等不仅对胃粘膜，甚至对机体整体水平均具有损伤作用，而且这些因素从理论上讲也能以相同的方式改变胰腺的生理功能并影响胰腺外分泌疾病的临床结果。HP可产生大量的尿素酶，催化尿素水解为氨、二氧化碳和水，从而使胃液中氨的水平持续升高。Jaworek等有关慢性胰瘘犬模型的研究提示：NH4OH刺激胰腺的分泌功能可能是通过其促使胃泌素释放增加间接引起的，而它对胰腺腺泡的作用是直接抑制其分泌。除实验模型外，研究者还发现HP感染可使胃窦部D细胞密度下降并抑制D细胞合成和分泌生长抑素，进而使胃窦G细胞的密度及其合成的胃泌素水平显著升高，从而导致胃酸分泌增加，而壁细胞对胃泌素的敏感性并没有改变。HP感染是世界上最广泛存在的感染，其在胃粘膜组织中的感染是胃病发生的基础，但是越来越多的研究表明它同样可以影响胃肠外疾病的发生和发展，而且很多证据提示HP感染也可影响胰腺的生理功能，造成胰腺的病理损伤。2囊性纤维化跨膜转导调节因子（CFTR）基因与胰腺外分泌功能不全1989年Riordan等人成功克隆和分离出囊性纤维化（CF）的相关基因，获得了基因序列和对基因突变的分析。CF相关基因位于染色体7q长臂上，被命名为CF跨膜转导调节因子（CFTR）基因，这一基因编码一种表达于外分泌上皮细胞胞膜顶部的蛋白。CFTR主要作用于CAMP依赖的Cl-通道，同时还可能调节其他离子通道。CF是由CFTR基因突变引起的。到目前为止已经发现了近1000种CFTR突变基因。最常见的CFTR损害是F508的基因突变，这是在外显子10上3bp的缺失引起蛋白产物中508位点上苯丙氨酸的丢失。突变基因分为5种类型（表1）。CFTR受损引起气道上皮跨膜离子转运紊乱，Cl-和伴随的水钠不能向管腔内分泌，从而导致分泌物黏稠，并损伤黏膜纤毛的清除功能。胃肠道和胰管是由与气道上皮转运特性相似的上皮细胞线性排列而成的。肠道上皮细胞将离子、营养物质和水转运穿过肠壁，当转运功能失调时，引起多种肠道表现，如胎粪性肠梗阻。同样，胰腺导管上皮也会出现类似变化，胰腺异常主要表现为导管细胞碳酸氢盐依赖的水分分泌减少，当Cl-分泌缺陷时Cl-/HCO3-，交换被抑制。这样，在CF时胰腺分泌液中碳酸氢盐减少，pH值降低，浓缩的分泌液阻塞导管，引起导管扩张，随后引起腺泡细胞变性和继发的胰腺纤维化，导致脂肪、蛋白和淀粉的消化障碍。尽管CF特征性的表现为CAMP介导的Cl-转运缺陷，但单纯用Cl-转运异常不能完全解释这一疾病所有的临床表现。有研究表明，一种鱼油中发现的n-3脂肪酸DHA不足可引起花生四烯酸（AA）生成相对过多，而AA是一种潜在的炎症介质和黏膜刺激产物。同时过多的AA还会和DHA竞争结合入膜磷脂而改变膜的流动性从而影响Cl-穿膜运动。已在转基因CF大鼠的胰腺中发现磷脂依赖的AA和DHA平衡失调。可以认为，膜磷脂的变化可以抑制胰腺腺泡细胞膜顶部的酶分泌，引起酶分泌缺陷，胰腺腺泡细胞对腺泡腔的pH值敏感，而pH值变化则依赖于Cl-/HCO3-的交换。表1CFTR基因突变分型I型突变：引起CFTR合成缺陷导致CFTR生成缺乏II型突变：引起CFTR生成异常导致内质网释放CFTR障碍，此型包括ΔF508III型突变：存在CFTR生成和细胞内转运，但细胞膜的激活和调节功能障碍IV型突变：CFTR可以表达但氯离子转运减少V型突变：正常CFTR接合减少致膜CFTR功能降低基因型和表现型代表了引起遗传性疾病的因果关系。接近10%－15%的CF患者有足够的胰酶分泌而不出现明显的脂肪泻。1975年Shwachman报道了这些胰腺功能正常（PS）的较轻表型，这些PS患者没有其他胃肠道并发症，如糖尿病、肝脏病、直肠脱垂或维生素缺乏，他们生长发育良好，大多数体质和身体状况正常。胰腺功能不全（PI）和PS患者基因的不同也与同胞群中胰腺功能的状况相一致，这也被基因研究所证实。绝大多数CF患者存在ΔF508突变，这与胰腺功能不全和早期表现有关。CFTR基因型和CF表型是紧密相关的。然而，不同的CF表型与CFTR基因型相关程度是不一样的。对于胰腺功能不全，二者相关性最高，而对于肺部疾病，二者的相关性最低。PI表型出现于存在两个等位基因的患者，比如ΔF508，ΔF1507，ΔG551D和R553X（24），而在一条或两条染色体上仅存在一个等位基因（R117H、A455E、R334W）的患者其呼吸系统病变的程度较轻，生存期较长，汗液中Cl-平均浓度较低。近来Cohn等报道存在CFTR突变等位基因的患者发生特发性胰腺炎的病例增多。27例病例中没有1例存在肺部疾病。DNA检测了17个CFTR突变位点和CFTR基因上内含子8的5T等位基因。5T等位基因降低了功能型CFTR的水平，并与男性遗传性不育症有关。他们检测了含有2个异常CFTR等位基因患者查找有无CF相关性肺疾患的征象。10例伴有特发性慢性胰腺炎的患者（37％）存在至少1个异常的等位基因，3例患者存在2个异常CFTR等位基因，这3例患者既没有CF典型的肺部疾病表现，也没有CF有关汗液检测、呼吸或基线鼻电位差测量的证据。Schwartz’s研究小组对134例伴有慢性胰腺炎患者的检查也得到相似的结果。共发现了22个CFTR基因突变点，总计可以解释英国西北部95%CF患者的突变。18名患者存在一个染色体上CFTR突变，10.4%的患者（14/134）在内含子8上存在5T等位基因。4名患者为杂合子，同时具有CFTR突变和5T等位基因。伴有CFTR突变的患者比没有突变的患者年轻。在已诊断CF的患者中没有1例同时存在肺部疾病、汗液电解质高浓度和鼻低电位差。