肾上腺糖皮质激素联合小剂量利妥昔单抗治疗新诊断的原发性免疫性血小板减少症疗效观察

肾上腺糖皮质激素联合小剂量利妥昔单抗治疗新诊断的原发性免疫性血小板减少症疗效观察于俊杰华敏杨左光铉立国作者单位122000辽宁省朝阳市第二医院血液科byadrenalglucocorticoidsincombinationwithsmalldoseofrituxanregimen.YuJunjie,HuaMin,YangZuoguang,XuanLiguoDepartmentofHematology,ThesecondhospitalofChaoyang,Liaoning,China122000【摘要】目的观察比较肾上腺糖皮质激素联合小剂量利妥昔单抗方案与肾上腺糖皮质激素方案治疗新诊断的原发性免疫性血小板减少症(ITP)的疗效。方法64例新诊断的ITP患者，男25例、女39例，中位年龄31(18～70)岁。随机分为①对照组(31例)：泼尼松：1．0mg/kg·d开始口服，一般疗程3-6个月；②试验组(33例)：利妥昔单抗100mg/w,静脉滴注，连用4次;同时给予肾上腺糖皮质激素治疗用法同对照组一致。。观察比较两组患者的近、远期疗效和不良反应情况。结果两组患者治疗后第4周的总缓解(OR)率分别81.28％对67.74％，P0.05;第12周的OR率分别为66.67％对41.94％，P0.05；第6月的OR率分别为63.64％对35.48％，P0.05；第12月的OR率分别为60.61％对32.26％，P0.05。第3月、第4月和第12月的OR率差异有统计学意义，试验组患者OR率明显高于对照组。两组患者不良反应均能耐受。结论肾上腺糖皮质激素联合小剂量利妥昔单抗治疗新诊断的原发性免疫性血小板减少症缓解率优于肾上腺糖皮质激素方案。【关键词】血小板减少症，免疫性；单克隆抗体，CD20；肾上腺糖皮质激素[Abstract]PurposeToobserveandcomparethecurativeeffectoftreatingthenewlydiagnosedprimaryimmunethrombocytopenia(ITP)betweenadrenalglucocorticoidsincombinationwithsmalldoseofrituxanregimenwithadrenalregimen.Methods64newlydiagnosedITPpatients,including25male,39female.Andthemedianageis31(18~70).Itisrandomlydividedinto(1)controlgroup(31cases):Prednison1.0mg/kg·d:Startstotakeitorally,andgeneralcourseis3-6months.(2)experimentalgroup(33cases):rituxan100mg/w,intravenousdrip,stayonfourtimes;atthesametimegivingadrenalglucocorticoidtreatmentwhichusageisinaccordwiththecontrolgroup.Thenobserveandcompareofthelong-termcurativeeffect,short-termcurativeeffectandtheadversereactionsofthetwogroupsofpatients.ConsequenceInthe4thweekaftertreatment,theORrateofpatientsin2groupsis81.28%to67.74%respectively,P0.05;inthe3thmonthitis66.67%to41.94%respectively,P0.05;inthe6thmonthitis63.64%to35.48%respectively,P0.05;inthe12thmonthORrateis60.61%to32.26%respectively,P0.05.ThedifferenceoftheORrateinthe6thmonth,the6thmonthandthe12thmonthisstatisticallysignificant:theORrateofthepatientsintheexperimentalgroupissignificantlyhigherthantheoneincontrolgroup.Thetwogroupsofpatientsarebothtoleratedwithadversereactions.ConclusionThecurativeeffectoftreatingthenewlydiagnosedprimaryimmunethrombocytopeniainadrenalglucocorticoidsincombinationwithsmalldoseofrituxanregimenisbetterthanthatoftheadrenalregimen.[Keywords]thrombocytopenia,immunity,monoclonalantibodies,CD20,glucocorticoids原发性免疫性血小板减少症(primaryimmunethrombocytopeniaITP)是临床最常见的自身免疫性出血性疾病[1-2]，约占出血性疾病总数的1／3。ITP临床以皮肤黏膜出血为主，严重者可出现内脏出血，甚至颅内出血，出血风险随年龄而增加。部分患者仅有血小板(platelet，PLT)减少，无出血症状。新诊断的ITP治疗肾上腺糖皮质激素首选，短期有效率为80%，50%以上患者在减激素期间病情反复，长期有效率仅为13%～15%［3］。我们采用肾上腺糖皮质激素联合小剂量利妥昔单抗治疗新诊断的ITP取得了满意的临床效果。资料与方法1.一般资料:选择2008年1月至2013年1月在我院血液科住院治疗的新诊断的ITP患者64例，诊断、分期及疗效评价均符合文献[1]标准。男25例，女39例，年龄18～70岁，中位年龄31岁。入组标准：确诊后3个月以内的ITP患者。血小板PLT30×109／L、伴或不伴有活动性出血。排除标准：(1)人组前3个月内接受过免疫抑制药物、抗凝血药及其他可能影响血小板计数药物治疗的患者；(2)合并难治性高血压、严重糖尿病、癫痫、消化道溃疡及出血、严重感染、妊娠等；(3)乙型肝炎、丙型肝炎病毒及HIV携带者。所有患者在入组前均告知糖皮质激素和利妥昔单抗的多种严重不良反应，并签署知情同意书。结合患者意愿和病情实际将所有病例分为两组:对照组和试验组。对照组31例采用肾上腺糖皮质激素治疗；试验组33例肾上腺糖皮质激素联合小剂量利妥昔单抗治疗。由于本研究为非随机入组，为减少选择偏倚，我们应用卡方检验和秩和检验分别对两组患者的年龄结构、性别组成和用药史进行统计分析，结果发现两组患者的基本资料无统计学差异(表1)。表1两组治疗方案新诊断的ITP患者一般资料比较组别例数（男/女）中位年龄（范围/岁）治疗前中位PLT（×109/L）试验组对照组13/2012/1937(18~70)27(18~68)11(1~26)10(2~20)P值0.1730.8072．治疗方法:(1)对照组治疗方法:肾上腺糖皮质激素：泼尼松：1．0mg/kg·d开始，分次或顿服，病情严重的患者用等效剂量的地塞米松、甲泼尼龙等非胃肠道给药方式，待病情好转时改为口服，稳定后剂量快速减少至最小维持量(15mg／d)。一般疗程3-6个月；(2)试验组治疗方法:所有患者均给予利妥昔单抗100mg/w,静脉滴注，连用4次;同时给予肾上腺糖皮质激素治疗用法同对照组一致。两组在治疗期间给予质子泵抑制剂预防应激性溃疡、氟康唑预防真菌感染，治疗前或治疗中有活动性出血者，酌情输注血小板悬液；在利妥昔单抗给药前，均给予地塞米松5mg。两组患者在治疗期间每周复查2次血常规，每月1次肝、肾功能，监测并维持血糖、电解质和血压稳定。注意观察患者出血情况:每天计数患者皮肤出血点、紫癜和淤斑的个数，详细检查口腔黏膜和齿龈出血部位渗血情况，出现头面部出血和皮肤出血点增多时给予输注血小板悬液支持治疗。3．疗效判定标准[1]：(1)完全反应(CR)：治疗后PLT≥100×109／L、无出血症状。(2)有效(R)：治疗后PLTI30X109／L、至少比基础血小板计数增加2倍、无出血症状。(3)无效(NR)：治疗后PLT30×109／L者血小板计数增加不到基础值的2倍或者有出血症状。在定义CR或R时，应至少检测2次，其间至少间隔7d。总有效(OR)率为完全反应率与有效率之和，观察两组患者治疗后第4周、第3月、第6月和第12月内血小板变化情况。4．肾上腺糖皮质激素和利妥昔单抗相关不良反应观察：(1)发热、呼吸困难、皮疹、恶心、呕吐、腹胀、腹泻、头晕、嗜睡等症状。(2)监测血压、血钾、血糖和肝肾功能。(3)与治疗相关的感染。5.统计学分析:用CHISS软件将两组患者基本资料、疗效数据和治疗后不良反应等数据分别采用卡方检验和秩和检验进行统计分析。P＜0.05判断两组间差异有统计学意义。结果对两组患者的临床疗效结果行秩和检验(表2)，两者疗效差异具有统计学意义。1．近期疗效：治疗第4周，肾上腺糖皮质激素联合小剂量利妥昔单抗33例患者中21例(63.63％)达完全反应，6例(18.18％)为有效，中位反应时间为8(5～28)d；肾上腺糖皮质激素组31例患者中18(58.06％)达完全反应，3例(9.68％)为有效，中位反应时间为7(4～27)d。两组患者第4周的OR率分别81.28％、67.74％，P0.05；治疗第3月，肾上腺糖皮质激素联合小剂量利妥昔单抗33例患者中17例(51.51％)达完全反应，5例(15.15％)为有效；肾上腺糖皮质激素组31例患者中13例(29.03％)达完全反应，4例(12.90％)为有效。两组患者3月的OR率差异有统计学意义(66.67％对41.94，P0.05)。2．远期疗效：随访至第6个月，肾上腺糖皮质激素联合小剂量利妥昔单抗33例患者13例(39.39％)达完全反应，8例(24.24％)为有效；肾上腺糖皮质激素组31例患者中7例(22.58％)达完全反应，4例(12.90％)为有效。两组患者6个月的OR率差异有统计学意义两组(63.64％对35.48％，P0.05)；随访至12个月，肾上腺糖皮质激素组31例持续有效患者中完全反应7(22.58％)、有效3例(9.68％)，OR为32.26％；肾上腺糖皮质激素联合小剂量利妥昔单抗33例持续有效患者中完全反应11(33.33％)、有效9例(27.27％)，两组患者12个月的OR率差异有统计学意义(60.61％对32.26％，P0.05)。表2两组治疗方案新诊断的ITP患者治疗后临床总有效(OR)率(%)比较组别第4周第3月第6月第12月试验组81.8266.6763.6460.61对照组67.7441.9435.4832.26P值0.050.050.050.053．不良反应：两组患者治疗后不良反应比较:治疗后，统计两组患者电解质紊乱、感染、高血糖和高血压等激素相关并发症发生率，并行χ2检验，无统计学差异；在首次静脉滴注利妥昔单抗过程中有4例患者出现发热、流涕，4例出现皮疹，对症处理后上述症状很快消失。6例患者出现寒战、发热，予赖氨匹林治疗后缓解；2例患者出现斑丘疹伴呼吸急促，减慢滴注速度并予低流量吸氧后症状缓解，在随后的3次利妥昔单抗滴注过程中未再发生上述反应。讨论目前的研究认为ITP的发生与巨核细胞及血小板发育过程中受到免疫介导的破坏有关，细胞免疫和体液免疫均参与这个过程，其中活化B细胞产生针对血小板和巨核细胞的抗体是发病关键［4］。肾上腺糖皮质激素治疗ITP作用机制包括减少自身抗体生成及减轻抗原抗体反应，抑制单核．吞噬细