胺碘酮抗心律失常治疗应用指南

胺碘酮抗心律失常治疗应用指南胺碘酮(amiodarone)用作抗心律失常药物已30余年，它在心律失常治疗中的地位褒贬不一；但自上世纪90年代后，该药的地位逐渐被多项临床试验所确立，在美国和欧洲占抗心律失常药物处方的1/3，在拉美占70%左右，已成为抗心律失常药物治疗中不可缺少的成员。我国自上世纪80年代初应用胺碘酮以来，积累了丰富的经验，但临床用药方法还有不规范之处。故此制订本指南，以供临床应用参考。胺碘酮的药理作用胺碘酮是多通道阻断剂，可表现出Ⅰ～Ⅳ类所有抗心律失常药物的电生理作用。包括：①轻度阻断钠通道，作用于通道失活态，特点是心率快时阻断作用强，但没有Ⅰ类抗心律失常药物所特有的促心律失常作用。②阻断钾通道，胺碘酮可同时抑制慢、快成分的延迟整流钾电流(IKs、IKr)，特别是开放状态的IKs。一般的钾通道阻断剂多作用于IKr，IKr是心动过缓时的主要复极电流，因此该通道的阻断剂表现出逆使用依赖(reverseusedependence)特性，即在心率减慢时作用加强，易诱发尖端扭转型室性心动过速(TdP)。但在心动过速时，IKs复极电流加大，此时胺碘酮作用较强，表现为使用依赖性，即在快速心率时胺碘酮仍有抗心律失常作用。胺碘酮延长动作电位时程(APD)，但基本不诱发TdP。这是因为胺碘酮虽可延长心房和心室的APD，但不诱发后除极电位。此外，胺碘酮还可阻断超快激活的延迟整流钾电流(IKur)和内向整流钾电流(IK1)。③阻断L型钙通道，抑制早期后除极(EAD)和延迟后除极(DAD)。④非竞争性阻断α受体和β受体，扩张冠状动脉、增加血流量，减少心肌耗氧，扩张外周动脉、降低外周阻力。因此静脉注射能明显地降低血压，对心排量无明显影响。胺碘酮有类似β-阻断剂的抗心律失常作用，但作用较弱，因此可与β-阻断剂合用。胺碘酮药代动力学的最大特点是吸收慢，半衰期长，且个体差异大。其生物利用度约为30%～50%，血药浓度和剂量呈线性相关。胺碘酮具有高度脂溶性，广泛分布于肝脏、肺、脂肪、皮肤及其他组织，主要通过肝脏代谢，几乎不经肾脏清除，可用于肾功能减退的患者且无需调整剂量。胺碘酮口服起效及清除均慢，其口服需数天至数周起效。静脉注射显示Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅳ类的药理作用较快，Ⅲ类药理起效时间较长。胺碘酮清除半衰期长，长期口服治疗后清除半衰期可长达60余天。静脉注射后血浆中药物浓度下降较快，此并非代表其清除半衰期短，而是由于胺碘酮从血浆再分布于组织中。胺碘酮主要代谢产物去乙基胺碘酮亦具有药理活性，比胺碘酮的清除半衰期更长。胺碘酮的电生理作用主要表现在抑制窦房结和房室交界区的自律性，减慢心房、房室结和房室旁路传导，延长心房肌、心室肌的APD和有效不应期，延长旁道前向和逆向有效不应期。因此它有广泛的抗心律失常作用，可抗心房颤动(简称房颤)和心室颤动(简称室颤)，可治疗房性心动过速(简称房速)和室性心动过速(简称室速)，也可治疗房室结折返性心动过速和房室折返性心动过速等。2胺碘酮在房颤中的应用房颤是最常见的心律失常，而且患病率随着年龄增长。60岁以上多发生于器质性心血管病。房颤虽不即刻导致生命危险，但多造成不适及血流动力学障碍，尤其伴有明显器质性心脏病时可能使心脏功能恶化，出现低血压、休克或心力衰竭(简称心衰)加重。房颤分为阵发性、持续性及永久性。发作过程中不论有无症状，其对患者的不利是相似的。房颤的药物处理策略为：①将房颤转复并维持窦性节律(简称窦律)；②对不能恢复窦律者则控制心室率。近年来非药物或起搏治疗房颤取得成绩，但药物仍是多数房颤患者的主要治疗措施。虽然四类抗心律失常药物对房颤都能起到不同程度的作用，但其中以Ⅲ类的胺碘酮循证医学的资料最丰富。与其他药物或安慰剂对比，胺碘酮对房颤的疗效较好，促心律失常反应少，适用于各种临床情况。多中心临床试验证明，在心肌急性缺血或急性心肌梗死或心功能障碍时，其他抗心律失常药属于禁忌，胺碘酮并不增加重症心血管病的死亡率，也未促使心功能恶化，使之成为重症情况合并房颤时的首选药物。2.1胺碘酮转复房颤临床转复之前要充分估计复律的必要性、成功率、复发的可能性以及可能出现的危险。当房颤导致急性心衰、低血压、心绞痛恶化、或心室率难以控制，尤其是房颤经房室旁道前传引起的快速心室率时，应立即施行复律。虽然目前主要采用同步直流电复律，但药物转复仍是经常使用的方法。胺碘酮转复窦律的效果和安全性已被众多试验证实，国内也较广泛应用。有较多的因素影响或决定房颤复律成功与否，其中关键之一是房颤的病程。短于48h的短时程房颤中，约有1/3可自行复律。超过48h的房颤，自行复律的机会减少，药物转复成功率也有所降低。不论病程长短，胺碘酮转复率均高于其他抗心律失常药物或对照组。7天上下是划分阵发性或持续性房颤的界限。2002年欧美制定关于房颤的治疗指南中，将治疗房颤的常用药物分为两类，即：已证实有效的药物和疗效较差或未完全了解的药物，按房颤发病时程，药物转复的推荐类别和证据水平列于表1，2[1]。房颤发作在7天以内(包括7天)的转复药物药物分类给药途径推荐类别证据水平已证实有效药多非利特口服ⅠA氟卡尼口服或静脉ⅠA依布利特静脉ⅠA普罗帕酮口服或静脉ⅠA胺碘酮口服或静脉ⅡaA奎尼丁口服ⅡbB疗效较差或未完全了解药普鲁卡因胺静脉ⅡbC地高辛口服或静脉ⅢA索他洛尔口服或静脉ⅢA注:推荐类别:Ⅰ类:证据和(或)共识认为该处理对患者有效;Ⅱ类:对该处理的效益在证据或认识上存在分歧,Ⅱa类:证据或认识倾向于该处理有效,Ⅱb类:对该处理的效益缺少证据;Ⅲ类:证据和(或)共识认为该处理对患者无效,甚至对某些患者有危害。证据水平:A:最强,证据来源于多个随机临床研究;B:中等,证据来源于有限的随机、非随机研究或观察性登记;C:最弱,根据专家的共识推荐。表2同此表2房颤持续超过7天的转复药物药物分类给药途径推荐类别证据水平已证实有效药多非利特口服ⅠA胺碘酮口服或静脉ⅡaA依布利特静脉ⅡaA氟卡尼口服或静脉ⅡbB普罗帕酮口服或静脉ⅡbB奎尼丁口服ⅡbB疗效较差或未完全了解药普鲁卡因胺静脉ⅡbC索他洛尔口服或静脉ⅢA地高辛口服或静脉ⅢC从表1，2中可见，无论是7天以上或7天以内的房颤，胺碘酮都是充分证实有效的转复药物(证据水平为A级，推荐级别为Ⅱa)；但因为胺碘酮有一定的不良反应，选药前需要谨慎。胺碘酮转复房颤的有效率各家报告不一，在12h内复律占25%～89%，不良反应占7%～27%。在重症心血管病合并房颤，Ⅰ类及部分Ⅲ类药物相对禁忌使用，胺碘酮可作为首选复律药物[2]。虽然胺碘酮转复起效时间较长，在血流动力学相对稳定者，12h左右的等待时间是可以接受的，况且在用药过程中心室率减慢，也有利于房颤患者。胺碘酮转复的用量，目前国内外相近似，不主张用量过大，明显小于恶性室律失常者，以免发生不必要的不良反应。用大剂量者的低血压、心动过缓甚至病死率可增加。情况稳定的患者可在门诊开始服药，但仍需2～3天随访一次。2.2胺碘酮用于房颤后维持窦律2.2.1胺碘酮在房颤复律后维持窦律的效果由于各种试验所选房颤的类型、年龄、心脏病等情况及病程均不同，其结果的可比性差。多数抗心律失常药物在6～12个月时能够保持窦律者不及50%，而胺碘酮仍有50%～73%可以维持。胺碘酮的不良反应与维持剂量大小有关，若为500～1200mg/周，不少房颤患者可有效保持窦律而副作用却明显减少。国内临床经验表明，对房颤往往只需较小剂量即可保持窦律，如200mg隔日1次或200mg/d、每周5天。尤其对体重较小的患者可减少用量。若是应用某个维持量仍有发作，可以短期适当增加剂量，以后给予新的维持量。用胺碘酮期间，如果仅有偶尔的发作，发作时频率不快，持续时间不长，不应视为失败，可以继续用原剂量维持。2.2.2控制房颤发作或控制心室率的选择近年发表的AFFIRM(AtrialFibrillationFollow-upInvestigationofRhythmManagement)试验，入选老年(65岁以上)的房颤患者，发现用生存率进行评价，控制房颤发作并不比控制心室率更好，控制心室率还可减少药物不良反应[3]。这一结论简化了临床处理房颤的概念，明确指出对于阵发性或持续性房颤，控制心室率同样是一线的处理方案。但AFFIRM试验入选者为老年，心功能正常为主；若是年轻的房颤患者，症状明显或合并有心衰，则室率控制与窦律维持是否等效还有待证实。2.3胺碘酮控制房颤心室率房颤不能转复为窦律或无需复律时，应该将心室率控制到合理范围，安静时60次/分左右，一般活动时70～80次/分。首选的药物是β-阻断剂或钙拮抗剂。有心功能降低时，洋地黄制剂最为合适。胺碘酮口服或静脉给药，虽然也可以降低快速房颤的心室率，但长期应用可能有一定副作用，而且与华法令等药物有相互作用，因此在欧美及我国处理房颤的建议中，实际推荐类别仅为Ⅱb。2.4胺碘酮治疗房颤的进展临床研究表明，胺碘酮与β-阻断剂合用，心脏死亡、心律失常及猝死死亡相对危险均较单用其一明显降低，用药后心率减慢程度不因合用β-阻断剂而明显降低。已使用β-阻断剂的患者，发生房颤需要加用胺碘酮，无需停用β-阻断剂。伊贝沙坦(irbesartan)与胺碘酮合用预防房颤复发的临床试验发现，胺碘酮与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂合用，可使维持窦律者明显增多，未发房颤者的生存率明显高于复发者。心脏手术(尤其是冠状动脉旁路术)后，房颤发生率达20%～50%，多发生于术后2～3天。近年有临床试验在手术前后用胺碘酮预防取得疗效，因例数较少，尚缺乏效价比值。3胺碘酮在快速室性心律失常中的应用3.1胺碘酮用于快速室性心律失常的急性治疗静脉胺碘酮的适应证为控制血流动力学稳定的单形性室速、不伴QT间期延长的多形性室速和未能明确诊断的宽QRS波心动过速。在严重心功能受损的患者，胺碘酮优于其他抗心律失常药。在相同的情况下，与其他药物相比疗效较好，促心律失常作用低。虽然有报道，胺碘酮可以使持续性室速终止，但室速持续时间过长或血流动力学不可耐受时，对不能及时终止者应进行电复律。本药的主要功效是预防复发，这种作用可能需要数小时甚至数日才能达到。静脉胺碘酮应首先使用负荷剂量，在不短于10min的时间内缓慢注射，继之静脉滴注维持。如果心律失常复发或对首剂治疗无反应，可以追加负荷量。静脉胺碘酮的使用剂量和方法要因人而异。不同患者的剂量可有很大的差异，应根据心律失常的发作情况和患者的其他情况进行调节。静脉胺碘酮的使用最好不要超过3～4天，应特别注意使用大静脉，最好是中心静脉给药。胺碘酮已被证明可以改善院外心肺复苏患者的入院存活率，并证实此种作用优于利多卡因，因此胺碘酮用于持续室速和室颤可以改善电转复的效果。在室速或室颤造成心脏骤停时，经常规心肺复苏、应用肾上腺素和电复律无效的患者，在持续进行心肺复苏的情况下应首选静脉胺碘酮，剂量是300mg稀释后10min静脉注射完毕，然后再次电复律。当口服胺碘酮剂量过低而导致室性心律失常复发时，若病情紧急，可以进行静脉再负荷。再负荷后的静脉维持用法与初始用法基本相同。可以一直用到心律失常控制并开始新的口服维持量。静脉使用胺碘酮的主要副作用是低血压和心动过缓，减慢静脉推注速度、补充血容量、使用升压药或正性肌力药物可以预防，必要时采用临时起搏。静脉使用胺碘酮时，除注意观察疗效和可能出现的副作用外，应做好详细的使用记录，内容包括当日静脉剂量、口服剂量、当日总剂量、累计剂量(从使用胺碘酮第1天开始累加的剂量)、血压、心率、心电图的重要指标(PR、QRS、QT、QTc等)以及一些重要的病情和实验室检查资料。3.2胺碘酮用于持续快速室性心律失常的慢性治疗对于已经有恶性室性心律失常(无脉搏室速、室颤)病史的患者，目前已明确埋藏式心脏转复除颤器(ICD)应该作为首选。即使置入了ICD，30%～70%的患者仍然需要同时口服胺碘酮。如果没有条件置入ICD，虽然临床试验的证据不多，但目前认为应该选择胺碘酮治疗，单用胺碘酮无效或疗效不满意者可以合用β-阻断剂。即使不能完全控制心律失常的发作，但胺碘酮可使室速的频率明显减慢，血流动力