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2015年NCCN脑转移瘤诊断治疗指南2015-07-0919:04来源：丁香园作者：蒋爱军郑侠脑转移瘤是成人最常见的颅内肿瘤，发生率约为颅内原发肿瘤的10倍。8%-10%的恶性肿瘤患者会发生颅内转移。尸检报道的结果甚至比这个概率更高。随着诊断和治疗技术的进步，很多病人得到了合适的治疗，最终并非死于脑转移。尽管文献报道恶性黑色素瘤脑转移的概率最高，但是肺癌仍是最常见的颅内转移来源，约占颅内转移瘤的50%。乳腺癌患者因治疗手段的进步，患者诊断中枢神经系统受侵犯的发生率越来越高。80%的脑转移瘤发生在大脑半球，15%发生在小脑，5%发生在脑干。大脑皮髓质交界处分支血管较窄，所以转移瘤好发于此处。MRI检查显示脑转移以多发为主，脑转移瘤的临床症状与体征与其他颅内占位性病变相似，主要包括颅内压增高如头痛、恶心、呕吐以及神经系统定位体征等。治疗概述1.外科治疗随着外科手术技术的进步，手术的死亡率已经从1988-1990年的4.6%下降到1997-2000的2.3%，手术切除+全脑放疗（WBRT）是目前颅内单发脑转移瘤的标准治疗之一。但是手术的效果和医院的规模以及手术医生的技术熟练程度相关。Patchel将95例单发脑转移瘤患者随机分为手术组和手术+WBRT组。结果术后行WBRT明显减少了局部复发率（18%比70%，p0.001）及神经相关死亡率(14%比44%，p=0.003)，两组总生存期无显著性差异。对于多发脑转移瘤来说，外科的作用仅限于获取病理或者减轻占位效应及颅高压症状。然而也有证据显示对一些预后较好的1-3个转移瘤患者手术切除可以延长生存期。2.立体定向放射外科（SRS）和外科手术相比，SRS微创，无手术相关死亡，水肿及放射性坏死等晚期并发症少见。越来越多的证据显示总的肿瘤体积比转移灶个数更能预测脑转移瘤患者SRS治疗后的生存期。1项对205例行SRS的脑多发转移（4个或更多）患者的多重回归分析显示总体积是最重要的预后因素，而转移灶个数对预后无明显影响。同一个研究另外一项分析提示总体积小于7cc且转移灶小于7个的患者亚群预后更好，这些患者生存期明显延长（13个月比6个月，p0.0005）。另一项随机对照研究提示脑转移瘤总的治疗体积5cc或者5-10cc的患者生存期明显长于大于10cc的患者，单发与多发脑转移患者生存期无明显差异。Chang等根据转移灶个数将患者分组，发现各组间生存期及局部控制率都无明显差别。然而15个病灶以上的患者更容易出现新的转移灶及远处肿瘤进展。总的来说，总的肿瘤体积较小的多发脑转移瘤患者适合行SRS。另外，预后好的病理类型（如乳腺癌）以及原发肿瘤得到控制的患者不论转移灶的多少更能从SRS治疗中获益。对一些放疗抗拒的病理类型如恶性黑色素瘤及肾癌，SRS也取得了较好的局部控制。其他SRS的预后因素包括年龄、PS评分以及原发肿瘤控制情况等。日本学者将直径小于3cm、病灶数1-4个的132例脑转移瘤患者随机分为两组：SRS组和SRS+WBRT组。SRS后行WBRT降低了1年局部复发率（47%比76%，p0.01），但是并没有延长中位生存期（7.5个月比8个月）。另一项随机对照研究因SRS+WBRT组相比SRS组出现了严重的认知功能下降（52%比24%），入组了58例患者而提前终止。数据分析提示SRS+WBRT组1年无复发生存率高于SRS组（73%比27%）。EORTC22952-26001研究入组了359例1-3个脑转移瘤的患者，这些患者先行手术或者SRS治疗，然后根据是否行WBRT将患者分为两组，WBRT组颅内复发率及神经相关死亡率下降，但是总生存期相似。另1项meta分析结果也显示SRS后行WBRT并不能带来总生存的获益。回顾性分析显示SRS+WBRT与手术+WBRT相比总生存期相似或者更好。SRS+WBRT组局部控制率也更高，特别是放射敏感肿瘤或者实体转移瘤。1项回顾性研究纳入了行SRS治疗的1194例脑转移患者，发现2-4个脑转移灶的患者与5-10个脑转移灶的患者总生存期无明显差别。SRS与外科切除+WBRT的随机对照研究因为入组太慢而中止，最终对64例实体转移瘤患者进行了分析，单独SRS组创伤更小，总生存率及局部控制率相似，但是颅内远处复发率更高一些。另外，多项研究数据显示PS评分高以及原发肿瘤稳定的脑转移瘤患者WBRT后复发行SRS仍能取得70%以上的局部控制率。3.全脑放疗（WBRT）多年来WBRT一直是脑转移瘤患者的主要治疗方法。即使是现在，WBRT在脑转移瘤的治疗中也起着非常重要的作用。比如外科切除或者SRS不可行（如多发脑转移瘤）、联合SRS或手术预防复发以及作为复发患者的挽救治疗。3个随机对照研究比较了WBRT和外科手术+WBRT的临床治疗效果。Patchel报道了48例患者，外科手术后行WBRT延长了总生存期（40周比15周，p0.01）和生活自理时间（38周比8周，p0.05），降低了局部复发率（20%比52%，p0.02）。Vecht和其同事也得出相似的结论（n=61），原发肿瘤稳定的患者两组间中位生存时间及生活自理时间差别最大：中位生存时间分别是12个月和7个月，生活自理时间分别是9个月和4个月。另一个研究入组了84例患者，两种治疗方案的生存期无明显差异，可能是因为全身广泛转移和体力状态比较差的患者未被排除在入组标准之外，这部分患者行外科切除的预后较差。两个随机对照研究评估了WBRT后行SRS推量的效果。RTOG9508研究将333例1-3个脑转移瘤的患者随机分为WBRT组和WBRT+SRS组。尽管没有排除一些不适合SRS治疗的大体积转移瘤患者（3-4cm），作者仍然发现单发脑转移瘤患者联合治疗组有显著的生存获益（6.5个月和4.9个月，p=0.04），但是2-3个转移瘤患者并没有从联合治疗中获得生存期的延长。另一个针对2-4个病灶的小样本临床研究表明WBRT后行SRS推量尽管延长了无局部失败时间（36个月比4个月，p=0.005），但是两组间生存期无显著差别。Meta分析显示WBRT组和WBRT+SRS组生存期无显著差异，但是WBRT+SRS组局部控制及患者的体力状态明显改善。WBRT后行SRS推量延长了单发脑转移瘤患者的生存期（6.5个月比4.9个月，p=0.04）。总的来说，那些体力状态较好的实体转移瘤患者行外科切除+WBRT或者SRS比单纯行WBRT的预后更好。但是很多病人不适合行手术切除，比如肿瘤位于功能区，全身广泛转移或者其他原因。全脑放疗是这些病人的主要治疗措施。复发患者的治疗选择并没有RCT数据支持。但是回顾性病例分析提示31%-70%的患者再程放疗后可获得症状的改善。4.系统治疗系统治疗很少作为脑转移瘤患者的初始治疗措施。有文献报道替莫唑胺（TMZ）能增加患者的无进展生存时间和放疗反应率，但是随机对照研究已经证实卡铂或者TMZ+WBRT并不能改善患者的总生存期。可能是因为脑转移瘤对化疗不敏感或者之前曾行多次化疗，以及化疗药物很难通过血脑屏障。尽管如此，当复发患者其他治疗（手术、SRS、放疗）无计可施时化疗仍然是不得不考虑的最后治疗选择。药物选择取决于原发肿瘤的病理类型。复发患者手术时植入卡莫司汀缓释剂是一个合理的选择。化疗药物中，TMZ对初治恶性黑色素瘤脑转移患者有效。TMZ联合沙利度胺长疗程方案治疗脑转移瘤曾进行过II期临床研究，但是治疗毒性大，反应率低导致这个方案不是很合理。大剂量甲氨蝶呤方案治疗乳腺癌脑转移可以获得56%的疾病控制率。其他药物如铂类和依托泊苷、卡培他滨±拉帕替尼对乳腺癌脑转移也有效。Ι/II期临床研究证实托泊替康+WBRT治疗75脑转移瘤患者取得了72%的反应率，但是III期临床研究因为入组太慢而提前关闭。恶性黑色素瘤治疗领域的快速进步为转移性恶性黑色素瘤的治疗提供了有效的系统治疗选择。免疫治疗药物（lipilimumab）和BRAF抑制剂（dabrafenib和vemurafenib）都对恶性黑色素瘤脑转移有效。NCCN推荐1.检查CT或者MRI提示颅内单发或者多发脑转移，如果原发肿瘤不明确，需要进行全身检查，这些检查措施包括胸部X光片或者CT，腹部或者盆腔CT或者其他检查。多发脑转移或者原发肿瘤不明确的患者可考虑FDG-PET检查。如果其他部位活检困难，推荐立体定向或者开颅活检明确诊断。原发肿瘤明确的患者如果对脑转移瘤的诊断有疑问推荐立体定向、开颅活检或者SRT明确诊断。脑转移瘤治疗模式较多，NCCN专家委员会推荐治疗前行多学科会诊，制定合理治疗方案。2.1-3个转移瘤的治疗选择全身肿瘤负荷较小或者有合适的系统治疗方案的脑转移瘤患者强烈推荐积极治疗。可手术患者行手术+WBRT（1类推荐）或者单发脑转移瘤患者行SRS+WBRT（1类推荐）。其他治疗选择包括单纯行SRS或者手术切除后行SRS（2B类推荐）。外科手术的目标是镜下全切。选择开颅手术还是SRS取决于肿瘤大小和位置。有经验的治疗团队、位置深在的小型脑转移瘤SRS治疗往往能取得最佳的治疗效果。如果肿瘤无法切除，可考虑WBRT或者SRS。颅内肿瘤进展预计生存时间小于3月的患者推荐最佳支持治疗或者WBRT。外科手术也可用来缓解症状。有原发肿瘤且有治疗靶点（如NSCLC患者EGFR突变，恶性黑色素瘤患者BRAF突变）的无症状脑转移瘤患者在放疗前尝试行靶向治疗也是合理的选择。患者应每2-3月复查MRI，1年后根据临床情况决定。特别是单纯行SRS的患者应每2月密切随访1次。影像学上有时候复发会被误诊为SRS的治疗效应。当高度怀疑复发时应行活检。如果确定肿瘤复发，下一步治疗措施应根据既往治疗史、局部及全身肿瘤的情况作出选择。术后局部复发的患者，可有如下治疗选择：手术；单次或者分割SRS；WBRT；化疗。先前接受WBRT的复发患者不应再接受WBRT，因为容易出现放射性脑坏死。先前接受SRS的患者如果有效时间持续6月以上，如果影像学支持肿瘤复发而不是坏死，可考虑再次行SRS。同一部位复发再次行SRS是一个2B类的推荐。SRS后颅内新增转移灶的治疗取决于新增转移灶的数目，可以考虑全脑放疗或者局部/系统化疗。1-3个新增转移灶的患者还可以考虑手术或者再次行SRS。未行WBRT的患者是否行WBRT（30-45Gy，1.8-3.0Gy/f）取决于患者的PS评分。局部/系统化疗可选择性的应用于多发脑转移瘤术后及SRS后未控的患者。如果患者病情进展且体力状态很差无有效治疗选择时姑息治疗或者最佳支持治疗是首选。先前未行放疗的患者可行WBRT。WBRT后的患者也可以考虑再程放疗，前提是患者初次放疗效果较好。3.3个转移灶患者的治疗选择所有超过3个脑转移瘤的患者应该将WBRT或者SRS作为初始治疗手段。WBRT的标准方案为30Gy/10f或者37.5Gy/15f。患者神经功能状态差短疗程放疗方案也可以考虑（20Gy/5f）。SRS可用于体力状态好且总的肿瘤体积小的患者。如果肿瘤占位效应重、出血、脑积水危及生命可考虑行姑息手术。WBRT或者SRS后1年内患者应每3个月行MRI增强扫描。如果发现复发，治疗方案选择取决于患者全身肿瘤是否稳定以及是否有有效的全身治疗措施。全身肿瘤进展的患者可考虑姑息治疗、最佳支持治疗或者放疗。全身肿瘤稳定的患者可考虑行手术、放疗或者化疗。