搜索
帕金森发病前症状及发病后症状姓名：李晓晓学号：1412122937摘要：人们对帕金森综合征（PD）的生物学的理解在过去30年内得到迅速提高。特别是，为Braak等人所描述的早期病变，广泛的认识和临床相关的运动表现对PD的诊断和治疗方面都具有重要意义。我们研究这些表现并由此澄清PD的病理生理过程，讨论一下治疗此病的一些应用方法。关键词：连通性；个体本位模型；面向对象程序设计；景观遗传学；自相关1.简介近两个世纪帕金森综合征（PD）的临床描述和诊断标准完全依赖于这种疾病在运动方面的表现。由詹姆斯·帕金森提出的第一个概念[1]“感觉和智力仍然没有受伤”已被接受了150年；然而现在它被认为是一种反应性的自主变化，被认为是与年龄相关的或药物引起的一种疾病。然而，左旋多巴，作为一个非常有效的药物，可以抑制或消除很多但不是所有的帕金森病的三个最重要的特点：震颤、僵直和运动迟缓，而对其他表现并无影响，这些表现包括认知、情感、自主和感官。进行这些临床观察的同时，PD病理的数据也在积累。活细胞中，黑质褪色，多巴胺能神经元和路易体（LB）沉积缺失，均与多巴胺的匮乏相关。然而，渐渐地，又有了新的进展。首先是表现在Meynert基底核胆碱能神经元的缺失，这部分与认知障碍相关，表现类似于阿尔茨海默病（AD）[2]。除了认知功能障碍，还有自主神经系统异常，尤其是便秘，这是由于LB状结构在自主神经丛奥尔巴赫的沉积，这表明PD并不是严格受限于中枢神经系统[3,4]。通过一个具有启发性发现的组合取得了突破性进展，并且每一个个体都不足以改变整体的结构。流行病学资料表明，实际上，PD的第一临床运动表现不仅表现为便秘，而且表现为嗅觉丧失，抑郁，还有各种非特异性疼痛症状和睡眠障碍[5]。这是由对LB的化学成分进行鉴定后得到的结论。泛素的发现使得Hershko,Ciechanover和Rose三人在2004年被授予诺贝尔化学奖，这一发现无疑是重要的，虽然非特异性功能的泛素在蛋白处理过程中只是第一步。不久，LB的一个重要组成部分—α-突触核蛋白的发现产生了很大影响，因为遗传研究表明，突变，重复或三倍α-突触核蛋白基因会引起PD的不定时发生，并且在临床上无法诊断和辨别[6,7]。因此，α-突触核蛋白作为细胞神经衰变核心的假设被普遍接受。可以运用现代生物技术生产的抗α-突触核蛋白抗体，能让LB内α-突触核蛋白沉积。这是HeikoBraak和他的的同事们的贡献。Braak等人采用半薄切片能够表明这些抗体不仅能使LB染色也可以使在轴突和树突的α-突触核蛋白发生沉积[8,9]。这些沉积的重要性在于，虽然LB与神经退行性疾病具有相关性的争议一直存在，神经末梢装载α-突触核蛋白沉积可以正常运转的说法还是很难令人接受。此外，Braak等人证明了整个大脑内路易病理是有序递进的，黑质病变从不是最早出现的。此前的路易神经元在嗅球和背运动核迷走神经（DMNX），然后沿脑干前进，在到达中脑黑质前影响蓝斑核和中缝核。进一步向上延伸的病理过程中涉及到皮质。小脑也受此过程影响[10]。DMNX的变化被认为是导致便秘（和其他可能的自主表现）的原因，而蓝斑核和中缝核的变化被认为是抑郁和睡眠障碍的根源。Braak等人的数据被普遍接受，虽然也有些不同意的声音[11]。然而，Braak假说的两个重要的解释必须讨论。虽然便秘和嗅觉的变化是PD[12,13]常见的运动表现，但它们绝对不会出现在所有的情况下，这同样适用于抑郁和睡眠障碍。这些明显的观察本身并不能否定Braak假说，这是定性而非定量的。该理论并不意味着一个给定的阶段只开始一次较低阶段的结构已被完全消除。相反，它只是说有些DMNX神经元，不是所有的，将在疾病的早期阶段受到影响。因此，抑郁症或睡眠相关的特征可能会被忽略，在相关脑干结构中，如果受共核蛋白病影响的神经元的数量低于给定的阈值，同样的甚至典型的PD发病前动作表现不会在更多的前端变化出现前出现。其次，Braak假设被解释为表明事实，病理变化出现的顺序暗示着致病过程，即，DMNX变化造成上升的变化，也许是通过病理跨突触传播。事实上，Braak等人后来认为PD的病理过程实际上可能开始在外围，例如胃肠系统，非确定的毒素可以经消化道被吸收造成局部神经元的损伤，反过来，损坏DMNX，等等[14]。这一理论并没有直接的证据，因为相关永远不可能是因果关系的证明，在理论可以被接受之前，必须提出额外的证据。一种解释可能是，不同的神经元群（和特定的人群中不同的神经元）在不同的易感性α-突触核蛋白沉积的病理过程中各自独立地发生。2．PD发病前的临床表现积累的数据表明PD发病前会潜伏很长一段时间。在此阶段，可能有几个临床表现。2.1．嗅觉障碍在疾病的早期阶段，在帕金森病患者中反复出现嗅觉丧失。这表现为量变，即气味检测较高的阈值，和质的异常，即识别能力的丧失[15,16]。这些变化是非特定的帕金森病，可能会出现的其他神经退行性疾病，如AD[17]。嗅球包含多巴胺能神经元，但以下说法都是不明确的。比如率先使α-突触核蛋白发生沉积的是细胞[18]，或者，嗅觉丧失和嗅球多巴胺能细胞损伤或功能障碍有关，或者，必然是嗅球本身引起嗅觉功能障碍。无论这些问题的答案是什么，毫无疑问，嗅觉障碍可能作为疾病的早期指标，保证神经保护措施的实施。2.2．睡眠相关功能PD患者有时被报道在帕金森病前期有睡眠异常的症状。这些症状中尤其是，REM睡眠行为障碍（RSBD），表现为睡眠期间剧烈的身体震颤，就像击打同床者一样[19]。然而，这些突然的动作不针对任何特定的目标，并且可能反映了梦中的内容。而正常睡眠的REM期与脊髓运动神经元的抑制作用有关，当中缝核受损时可能导致睡眠REM期的异常和不足。而且，RSBD的这一特点不是PD特定的，也可能在其他突触核蛋白病中发生[20]。同时，在帕金森病的潜伏期内，RSBD的频率数据未知。2.3．泌尿问题PD出现排尿障碍（尿急，尿频，遗尿和尿失禁）概率明显高于对照组的[21–23]。30–70%PD患者已被证明具有遗尿和尿失禁症状[24]。这些症状对生活质量有显著的影响[25]。PD的排尿问题受到运动迟缓，起床困难和晚上运动等行为影响，并导致睡眠中断。很难把这些与其他年龄相关的变化分开。PD排尿困难被认为是由于逼尿肌经常反射亢进，这一行为受基底神经节影响[26]，但PD也会出现尿道外括约肌和盆底肌肉功能障碍，异常主要表现在主动排尿时延迟放松时间[27]。高剂量左旋多巴治疗也能加重泌尿问题。有报道称，溴隐亭治疗[28]和服用培高利特和普拉克索药物的晚期PD尿频患者会导致尿失禁[29]。罗匹尼罗还未被报道有此副作用[30]。建议的机制与报道的左旋多巴相关，因为它可以通过中枢作用降低逼尿肌张力[31]。另一方面，左旋多巴以及D1/D2受体激动剂阿朴吗啡均被报道可以降低膀胱活跃度，改善PD患者可控度[31,32]。在动物实验中得到的数据表明，并行激活D1和D2受体，而不是任一型受体单独的选择性刺激，引起逼尿肌反射亢进，可能对治疗泌尿系统症状有效果[33]。用于PD治疗的抗胆碱药物可明显的引起尿潴留，虽然这种现象通常只有在高剂量使用时才常见。这些药物不仅有抗帕金森药也有三环类抗抑郁药和其他药物。2.4．情感变化帕金森病被认为是一种“神经系统”的疾病，因为长期不能动会导致患者的情感表现的抑制。然而，这些变化往往早于第一运动表现几年[34]。一旦发生运动变化，抑郁症就可以被视为是一个后果，然后更可能发生就是诊断和给病人下达的通知。然而，抑郁症发生在PD前一个阶段的事实已基本被神经学家忽略，他们只接受继Braak的发现之后的PD早期的脑干受损。诊断抑郁症的另一个困难是，许多抑郁症的躯体症状也表现为帕金森病，包括食欲和体重，睡眠障碍等[35]。中缝核和蓝斑在解剖学上的变化被认为是抑郁症出现的潜在机制。这将导致一个期望即增加脑内单胺类药物的色调，如让单胺再次摄取抑制剂在PD治疗中应是有效的。然而，数据表明其有效性是有限的[36]。多巴胺能药物，特别是普拉克索，在PD患者身上也是有效激动抑郁剂[37]。2.5．认知变化最有可能的是，帕金森病患者随着存活时间的增长最终发展为老年痴呆症。另一方面，一些认知表现早于运动的表现，因为在大多数PD患者的诊断过程中可检测出神经异常。它们通常被描述为执行障碍[38]或视觉空间功能障碍[39]。这些变化出现在运动表现多久之前或是会随着时间推移都是未知的。也可能是，至少有一些变化不是退化而是发展的特点，或许会出现一些个性特征。然而，长期的轻度认知障碍（MCI）频繁出现在这个阶段是不合适的，因为MCI的清晰度需要主观鉴定基线水平和自发疾病的变化。事实上，很少报道这些病人在得病早期阶段的性功能障碍症状，如不能提前进行或判断身体的状态。最常见的早期认知疾病是记忆衰退，和AD早期出现的疾病不一样。这些变化的神经解剖基底尚不清楚。如上所述，帕金森病早期可能会出现胆碱能损失，据报道，与在AD中相比，这种症状表现相似或者更严重[2]。在AD中，这些变化被认为是记忆障碍的基础。另一个可能的因素是LB的皮质沉积，下面将进行讨论。2.6．体重减轻体重减轻是一些神经退行性疾病的另一个发病前的表现，包括PD。其发病机制不明。这可能与食欲不振有关，因为没有迹象表明增强代谢率或增加体力活动发生在这个阶段。对这种不明原因的体重减轻进行推测很有趣，而这种可能就是在许多帕金森病患者身上发现的线粒体功能障碍[40]。2.7．疼痛诉求回顾以往资料进行分析可以知道，PD患者比对照组帕金森发病前患者有更多的抱怨疼痛问题[41]。这种潜在的过程可能是复杂的。他们可能与早期肌肉僵直和运动迟缓有关，虽然仍然没有充足的证据。后来出现的其他疼痛问题（表1）。总之，出现在PD的几个症状表现，其中一些会影响患者的生活质量，尤其是抑郁症，疼痛和便秘。由于这些症状是非特异性的，所以用它们来诊断隐藏的帕金森病不容易的。然而，当开发出新的治疗方法时早期的诊断问题将变得特别重要。因为早期治疗可以停止或者至少减缓神经退行性进程。3．早期阶段运动特征PD早期阶段的运动特点是本病典型的运动特征，包括静止性震颤，运动功能衰退/运动迟缓和肢体僵硬。然而，非运动特征会明显的更深层次的影响患者的生活质量。除了抑郁症，现在焦虑症也出现了，这可能是一个识别神经退行性过程存在与否的心理反应。然而，焦虑症的出现也可能有其他原因，因为它经常和运动僵直一起发作[42]。睡眠模式也随着运动症状的出现而改变。无论是由于心理原因，比如抑郁症，或者躯体的变化，如难以走动和在床上翻身，患者可能会出现失眠[43]。相反，他们也可能表现出嗜睡，这也是此病的一种表现[44]或是对多巴胺能药物的不良反应[45]。4．晚期阶段4.1．抑郁症疾病晚期的特点表现为更深程度的抑郁症。几种药物已用于帕金森病抑郁症的治疗。这些药物包括三环类抗抑郁药（TCAs），阿米替林。尤其是阿米替林，它不仅可以抗焦虑而且能够通过抗胆碱能作用减少震颤（但也可能加重便秘和排尿困难）。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和多巴胺受体激动剂对治疗帕金森病抑郁症也是有帮助的[36]。而药物普拉克索也有此疗效，它具有和多巴胺D2受体激动剂相似的效果[37]。4.2．情感淡漠帕金森病晚期出现的一个更难对付的精神表现是情感淡漠。这种情况下患者缺乏主动性并且抵抗治疗。情感淡漠通常被认为是一种“额叶”功能障碍[46]。情感淡漠的主要症状是缺乏主动性和动力，也是抑郁症状常见的症状。事实上，个别情况下在临床上区别抑郁症往往是比较困难的。多巴胺失调综合征（DDS），在晚期PD患者中也是常见的，通常用高剂量的多巴胺受体激动剂予以治疗。它可能表现为赌博，购物储备等。虽然典型患者仅表现出这些特征中的一个，DDS仍可以作为情感淡漠的反例。4.3．精神性疾病在PD的晚期，患者会出现精神错乱的情况，但是不同的患者发病的时间和持续时间都不尽相同。这种情况可能与日落综合症有关，但它可以在白天或晚上的任何时间出现。病人可能会产生妄想和幻觉。那些他们看到，听到或只是感觉到在他们周围存在的