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受体与疾病熊伟中国科学技术大学生命科学学院中国科学院脑功能与脑疾病重点实验室受体与配体配体受体药物受体结合部位刺激放大系统反应系统生物效应信号输入信号（转换、放大、调制）生物输出药效学过程示意图：136****6996138****3590138****3590138****3590受体的研究历史受体的概念起源于20世纪初。Langley分别于1878年和1903年在研究阿托品和匹罗卡品对猫唾液腺，以及箭毒对骨骼肌的作用中发现，这些药物不是通过作用于神经、腺体或肌肉，而是通过作用于生物体内的某些“接受物质”（以后又有人称之为作用点”）而起效的，并且认为药物必须先与之结合才能产生作用。烟碱箭毒接受物质（receptivesubstance）Langley受体的概念受体（receptor）特指生物细胞的一种组分，可特异地识别并结合细胞环境中的某种化学物质，然后引起细胞发生一系列的生理、生化等方面的反应，最后导致细胞的功能状态发生变化。配基或配体(ligand):能被受体识别并且特异结合的化学物质，称为配基。这些配基包括内源性的神经递质、调质、生长因子或激素以及外源性的某些化学物质如药物、毒素等。生物活性物质与机体中特定部位结合才能导致生物效应，这一特定部位叫结合位点（bindingsite）；配体与受体结合后进而引发机体某一特定结构产生生物效应，这一特定结构叫效应器（effector）；配体与受体结合后可产生生物效应的叫激动剂（agonist）；虽能与受体结合但并不产生生物效应，却能与激动剂在受体结合上相互竞争的配体，称为阻断剂（blocker）或拮抗剂（antagonist）；既有激动作用，又有拮抗作用的配体叫做部分激动剂（partialagonist）。受体的特性高特异性（Specificity）高亲和力(Affinity)：1pmol-1nmol/L浓度配体即可引起效应饱和性(Saturable):受体数量有限可逆性(Reversible)：可解离；可置换可调节性（Regulability):受体的特性1、立体特异性（Stereospecificity）现在已知的受体都是蛋白质，其结合部的氨基酸残基形成一个特定的三级结构。这个特异的结构不但决定了受体能够与哪种配基相结合，而且决定了它们结合的牢固程度。因此，每种受体与配基结合时，都有严格的构型或构象要求。选择性（Selectivity）与相对选择性（Relativeselectivity）受体的立体特异性是相对的，一种受体的结合部位可能与一类结构相似的配基相结合，而与每一种配基结合的强弱，则决定于受体与配基之间的亲和力。配体受体细胞阿片受体的配基立体特异性受体？P物质胰岛素左旋阿片类物质玻璃滑石粉玻璃纤维2、饱和性（Saturability）在每一组织或细胞中所含受体的数目是相对固定的，因此其受体具有限的结合能力。例如，当胰岛素浓度很低时（对受体数目而言），肝细胞膜上的少数胰岛素受体与胰岛素结合，随着胰岛素浓度的提高，结合了配基的胰岛素受体数目增多，当胰岛素达到一定浓度时，全部受体与配基结合，胰岛素再增加，也无多余的受体可结合，这就是受体与配基的饱的和性。竞争性抑制:由于受体具有饱和性，所以当几种结构类似的化合物（例如A和B）与同种受体结合时，会表现出竞争性抑制的现象。这是由于受体的数目有限，受体能结合的配基数目有限，因而当增加一种化合物如A的浓度时，会增加与这种化合物结合的受体数，同时降低化合物B与受体结合的数目；反之增加B的浓度，会减少受体与A的结合量。这种现象称为竞争性抑制。A与B:竞争性抑制BCAA,B与D:非竞争性抑制D3、受体和配基之间具有一定的亲和力（Affinity）亲和力是指受体和配基之间的结合的能力，亲和力越大，受体和配基之间的结合越强，则配基占据受体所需的浓度越低，反之，亲和力越小，则所需配基的浓度越高。亲和力的大小通常以配基与受体结合的解离常数Kd表示，指占据半数受体所需的配基浓度。例如对血管平滑肌的a1受体来说，去甲肾上腺素(Nor-epinephrine,NE),肾上腺素(Epinephrine,E）异丙肾上腺素(Isoprenaline,ISO)与a1受体的亲和力由高到低，其升压效果也是由高到低。各种阿片受体对各种阿片类多肽的选择性阿片类多肽受体的亲和力脑啡肽-内啡肽deltamukappadelta=mukappa强啡肽孤啡肽内吗啡肽kappadeltamuORL1-Rkappamudeltakappa内在活性：当配基与受体结合后表现出功能反应时，这类配基称为具有内在活性。内在活性规定从0到1，内在活性为0的配基是完全拮抗剂，内有活性为1的配基是完全受体激动剂，内在活性介于0和1之间的为部分拮抗剂或部分激动剂。激动剂（agonist）：亲和力大、内在活性也大的配基通常称为该种受体的激动剂;拮抗剂（antagonist）：亲和力大、内在活性低的配基称为拮抗剂,也叫受体阻断剂（receptorblocker）.阿片受体的激动剂和拮抗剂4、与配基结合的可逆性（Reversibility)受体与配基之间的结合多是由氢键、离子键等非共价键维系的，所以受体与配基的结合一般说来是可逆的。（1）酶与底物反应：E（酶）+S（底物）=[ES]=[ES]过渡态→E+产物（2）配体与受体的反应：R（受体）+L（配体）=[RL]→R+L+生化和药理反应内源性配基与受体的结合是短暂的，结合后迅速解离。在众多的外源性配基（如药物、毒品等）中，有一些配基与受体之间的结合非常牢固，结合后很难使之与受体解离。例如a-银环蛇毒具有这种特性，在分析、检测和分离纯化乙酰胆碱N型受体中具有非常重要的作用。5、内源性配基（endogenousligand)受体种类繁多，又分为若干亚型，但是从理论上讲每种受体或受体亚型都应有其相对内源性配基。前已知的各种受体，许多已明确其内源性配基，但有些尚需进一步确定其内源性配基，而且受体的亚型不断确定，这方面的知识也在不断地更新。受体的分类根据配体来分：1.NMDA受体2.GABA受体3.乙酰胆碱受体4.5-羟色胺受体5.多巴胺受体6.阿片受体7.肾上腺素受体…...受体的分类按照受体的所在位置来分1.表面受体（surfacereceptor）位于细胞质膜上的称为表面受体2.细胞内受体（intracellularreceptor）位于胞质溶胶、核基质中的受体称为细胞内受体。细胞表面受体主要是同大的信号分子或小的亲水性的信号分子作用，传递信息。而细胞内受体主要是同脂溶性的小信号分子作用。细胞内受体通常有两个不同的结构域，一个是与DNA结合的结构域，另一个是激活基因转录的N端结构域。此外有两个结合位点，一个是与配体结合的位点，位于C末端，另一个是与抑制蛋白结合的位点，在没有与配体结合时，则由抑制蛋白抑制了受体与DNA的结合，若是有相应的配体，则释放出抑制蛋白。糖皮质激素受体a)类固醇激素通过扩散穿过细胞膜；b)激素分子与胞质溶胶中的受体结合；c)抑制蛋白与受体脱离，露出与DNA结合和激活基因转录的位点；d)被激活的复合物进入细胞；e)与DNA增强子区结合；f)促进受激素调节的基因转录。细胞表面受体细胞表面受体1.配体门控型离子通道受体2.G蛋白耦联受体3.酪氨酸激酶受体离子通道离子通道是细胞膜上的一种特殊蛋白，在脂质双层膜上构成具有高度选择性的亲水性孔道，允许适当大小和电荷的离子以被动转运的方式通过。离子通道的特征1、离子选择性（离子大小、电荷）指一种通道优先让某种离子通过，而另一些离子则不容易通过该种通道的特性。例如钠通道开放时，钠离子可通过，而钾离子则不能通过。钠通道钾通道钙通道氯通道2、门控特性（gating）离子通道存在两种状态，即开放和关闭状态。多数情况时，离子通道是关闭的，只在一定的条件下开放。通道由关闭状态转为开放的过程称为激活，由开放转为关闭状态的过程称为失活。通道的开放与激活过程有一定的速率，通常很快，以毫秒（ms)计算。离子通道的特征离子通道的类型1、电压门控离子通道因膜电位变化而开启和关闭，以最容易通过的离子命名,如钾、钠、钙、氯通道四种主要类型。2、配体门控离子通道由递质与通道蛋白质受体分子上的结合位点结合而开启，以递质命名，如乙酰胆碱受体通道、谷氨酸受体通道、门冬氨酸受体通道等。3、机械门控离子通道感受细胞膜表面应力变化，实现胞外机械信号向胞内转导的通道配体门控型离子通道受体烟碱型乙酰胆碱受体（nAchR）是此类受体研究的比较清楚的一种。nAchR是由由5个同源性很高的亚基构组成的5聚体蛋白质，包括2个α亚基，1个β亚基，1个γ亚基的和1个δ亚基，中间为离子通道。每一个亚基都是一个四次跨膜蛋白，约由500个氨基酸残基构成。推测跨膜部分为四条α螺旋结构，其中一条α螺旋含较多的极性氨基酸，就是由于这个亲水区的存在，使五个亚基共同在膜中形成一个亲水性的通道。乙酰胆碱的结合部位是在两个α亚基上，此亚基位于膜外侧且具有糖基化部位。配体门控型离子通道受体-OH-NH2离子通道受体与信号传导①动作电位到达突触末端，引起暂时性的去极化；②去极化作用打开了电位门控钙离子通道，导致钙离子进入突触球；③Ca2+浓度提高诱导分离的含神经递质分泌泡的分泌，释放神经递质；④Ca2+引起储存小泡分泌释放神经递质；⑤分泌的神经递质分子经扩散到达突触后细胞的表面受体；⑥神经递质与受体的结合，改变受体的性质；⑦离子通道开放，离子得以进入突触后细胞；⑧突触后细胞中产生动作电位。电生理学—研究离子通道受体的功能膜片钳技术（patch-clamptechnique)1991年诺贝尔生理学或医学奖TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1991ErwinNeherandBertSakmannfortheirdiscoveriesconcerningthefunctionofsingleionchannelsincells德国电生理学家尼尔德国电生理学家萨克曼几种重要的配体门控型离子通道受体1.谷氨酸受体（NMDA受体、AMPA受体）2.γ-氨基丁酸受体（GABAAR）3.甘氨酸受体（GlyRα1,α2,α3,β）4.N型乙酰胆碱受体（nAChR）5.5-羟色胺受体（5-HT3A）细胞表面受体1.配体门控型离子通道受体2.G蛋白耦联受体(GPCR)3.酪氨酸激酶受体G-蛋白相偶联受体:多种神经递质和神经肽的受体1.具有7个跨膜片段,（M1-M7），三个胞内环和三个胞外环,其N端位于细胞外,C端位于细胞内;2.GPCR的分子在膜内侧与G-蛋白（GTP结合蛋白）相偶联;3.受体大小类似性：目前已克隆的G蛋白耦联的受体和受体亚型有上百种,大多数受体的分子量在50kD左右，由350-500氨基酸组成;4.序列同源性：受体超家族间享有一定程度的序列同源性;GPCR的分子结构特点5.结构域一致性：超家族成员的多肽链都具有7个疏水性的α-螺旋区（每一螺旋区由约20个氨基酸残基组成）反复7次穿越细胞膜。N端在胞外、C端在胞内;6.氨基酸残基保守性：在多肽链分子中有20多个保守性氨基酸残基、某些保守性氨基酸残基种类及位置也表现出一致性。如N端都含有潜在的糖基化位点，在第2第3胞外环区存在双硫键，在第3胞内环区（i3）有磷酸化位点，C端的i4区均富含Ser和Thr（丝氨酸，苏氨酸）.GPCR的分子结构特点GPCR信号转导离子通道受体G蛋白耦联受体受体的调节上调（up-regulation）下调（down-regulation）受体的调节上调（up-regulation）各种因素导致受体数目增加和（或）对配体的结合力上升与增敏。下调（down-regulation）各种因素导致受体数目减少和（或）对配体的结合力上升与增敏。受体的磷酸化和内化GRKs(Gprotein-coupledreceptorkinases):促进GPCR磷酸化。已知GRKs有6种，GRK1-GRK6，是63-80kDa的单链多肽