脑胶质瘤的放射治疗及综合治疗进展.

脑胶质瘤的放射治疗及综合治疗进展现代放射治疗系统利用放射线在最大限度保护正常组织的基础上，杀灭肿瘤细胞的一种临床肿瘤治疗的手段。胶质瘤的放射治疗胶质瘤为起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤。WHO中枢神经系统肿瘤分类中将胶质瘤分为Ⅰ-Ⅳ级，Ⅲ、Ⅳ级为恶性胶质瘤，占所有胶质瘤的77.5%。近30年，原发性恶性脑肿瘤发生率逐年递增，年增长率约为1.2%，老年人群尤为明显。胶质瘤的放射治疗恶性胶质瘤的术后放疗对生存有益。Kristiansen等和Walker等的两个多中心III期临床试验结果表明：放疗组和支持治疗组生存时间分别为9个月vs.3.5个月；10.5个月vs.5.2个月，其差异具有统计学意义。Cancer，1981;47:649–52JNeurosurg，1978;49:333–43JNeurosurg1978;49:333-43总生存期（月）A组:手术+最佳支持治疗；B组:手术+BCNU；C组:手术+放疗；D组:手术+BCNU+放疗术后放疗可延长恶性胶质瘤患者生存期总生存曲线中位总生存期：A组=3.2个月B组=4.3个月C组=8.1个月D组=8.0个月ABCD总生存率（%）一个理想的放射治疗方案应包括以下几个方面：肿瘤靶区在一定范围内得到的放射剂量最大；靶区外正常组织所受照射的剂量最小；胶质瘤的术后放疗技术一个理想的放射治疗方案应包括以下几个方面：靶区内高剂量分布与肿瘤靶区形状一致或相似；胶质瘤的术后放疗技术一个理想的放射治疗方案应包括以下几个方面：靶区的定位最准确且重复性最好。胶质瘤的术后放疗技术胶质瘤的术后三维适形放疗胶质瘤的术后三维适形放疗增强MRI图像融合技术是勾画靶区的基础概念：颅脑疾病立体定向放射外科/治疗是指将颅内某一局限性病变作为靶区,并以该靶区为中心，使高能放射线聚焦于该靶区而进行的单次或分次照射，从而导致局灶性破坏，达到治愈疾病的目的。胶质瘤的立体定向放疗同时靶区外周组织因剂量迅速递减而免受累及，在其边缘形成一如刀割样的界面，达到类似外科手术的效果。该方法既不同于外科手术，也不同于常规放疗及各种近距离放疗。胶质瘤的立体定向放疗GammaknifeX-rayknifeSRS\SRT的适应症体积较小且边界清晰的病变，直径不超过3cm，在技术上易使照射剂量分布均匀，半影区陡降以保证边缘锐利。病变直径3～4cm者，应降低剂量。超过20Gy者则靶周半影区扩大，可诱发周围水肿，并发症增加。胶质瘤的立体定向放疗胶质瘤的SRS/SRT治疗适用于体积较小、形状规则、且位置较深的低度恶性胶质瘤。高度恶性胶质瘤SRS治疗效果不好，治疗后虽有瘤体中心坏死，强化减弱、体积缩小，但仍可于其周缘复发。胶质瘤的立体定向放疗由于胶质瘤多呈浸润性生长，Kelly等报道在MRI的T2高信号区外可找到肿瘤细胞，SRS/SRT治疗胶质瘤尚有争议。JNeurosurg,1987;66:865但Plathow等报道91%的复发位于射野的高剂量区内；Shaw等也发现低剂量区外复发仅占5%。认为常规外照射后使用SRS/SRT对生存是有意义的。IntJRadiationOncologyBiolPhys，2003;57:996JClinOncol，2002;20:2267胶质瘤的立体定向放疗的争议转移瘤　42%其它　8%鼻咽癌　4%AVMs+CA　6%脑膜瘤9%垂体瘤15%胶质瘤16%转移瘤胶质瘤垂体瘤脑膜瘤AVMs+CA鼻咽癌其它我院2001年3月-2007年6月共治疗1143例病人SRS/SRT中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识恶性胶质瘤(WHOIII-IV)放射治疗原则方式和方法：（1）建议术后2-4周左右尽快开始放疗；（2）强烈推荐常规分割（1.8-2.0Gy/次，5次/周）6-10MVX线的外照射；（3）推荐的标准剂量为60Gy/30-33次；（4）不推荐SRS(X-刀，Y-刀)作为恶性胶质瘤术后首选的治疗方式。术后尽早放疗能有效提高恶性胶质瘤的疗效。研究表明：恶性胶质瘤患者生存时间与放疗开始时间密切相关。JNeurooncol，2007；85:339-343时间手术至放疗的间隔（周）中位生存期（周）生存时间损失（周）25804544649984711104414RTOG83-02前瞻性随机的I/II期试验。对III-IV级病人采用超分割/加速超分割放疗747例病人，中位生存期在治疗组间未见显著差异。分割方式StrahlentherOncol2004;180:401-407治疗方法2年生存率（95%CI）P值常规分割方法15%（11.5%-18.5%）0.055改变分割方式的放疗13%(10-16%)Carsten等对超分割或加速超分割的21个临床研究进行了Meta分析，结果均未显示改变分割方式较常规分割放疗有提高生存的优势。分割方式BTCG：420例III-IV级病人入组。进行剂量-效应的分析：总剂量从50Gy提高到60Gy时，治疗组病人的MST也随之从28W延长至42W。剂量BrJCancer1991;64(4):769–774Bleehen等分析了443例患者，结果显示：总剂量60Gy与45Gy相比，生存期有明显的优势。（12个月vs9个月，P=0.007）剂量JNeurooncol2007；85:339–343接受60Gy治疗的GBM患者的中位生存时间是58周剂量RTOG7401/ECOG1374：超过600例III-IV级患者，随机分成60Gy和70Gy组。MST分别为9.3月和8.2月。剂量3D-CRT和IMRT具有提高靶区适形度，更好的保护正常组织，给予更高的放疗剂量，且不增加周围组织的危险的优势。但采用3D-CRT和IMRT推高放疗剂量在临床尚未显示一致的优势。技术IMRT推量（患者数）中位生存期（月）1年生存率%70Gy（n=20）13.960.580Gy（n=55）12.950.190Gy（n=34）11.747.1JClinOncol2002;20:1635-1642技术RTOG9305：常规放疗辅以BCNU，并联合SRS不能延长GBM患者生存期。IntJRadiatOncolBiolPhys.2004;60:853-860技术SRS后的总生存率（6个月时为72%，12个月时为38%）FSRT/SRS适用于常规外照射后的推量或作为复发肿瘤治疗的选择方式之一，此治疗对体积较小的肿瘤有优势SRS可使复发GBM患者生存获益Cancer2005;104:2168–73靶区确定：（1）推荐肿瘤局部照射；（2）最初的临床靶体积(CTV1)为T1加权像肿瘤增强区域+FLAIR/T2加权像上的异常区域+外放2cm；（3）缩野推量时的CTV2为T1加权像肿瘤增强区域+外放2cm；（4）推荐三维适形放疗(3D-CRT)或调强放疗(IMRT)技术。尽管多个研究认为，GBM可能广泛播散，但仍推荐局部放疗。文献报道：WBRT40Gy+局部补量18Gy和局部放疗56Gy在生存时间上无差别。RadiotherapyandOncology.2003;68:23-26目前的影像技术无法确定肿瘤的真正边界，因此在确定放疗靶区时应综合所有影像学上显示的肿瘤及相关水肿，并外扩足够的边界。研究显示88%的病人中代谢活跃的肿瘤可扩展至MRI-T2像定义的区域外。同时许多文献表明，恶性胶质瘤复发多在原发肿瘤瘤床边缘外2cm范围内。因此，对于强化的高级别胶质瘤，最初的CTV为强化的肿瘤加上FLAIR像或T2像上异常显示并外扩约2cm，而后缩野推量时，仅包括强化肿瘤外2cm。放/化疗联合GBM：推荐TMZ75㎎/㎡并同步放疗，随后行6个周期的TMZ辅助化疗；AA，AO，AOA:推荐以上治疗方案。AO和AOA患者，如MGMT低表达和\或1P/19q杂合性缺失者获益更多。放/化疗联合Kaplan-Meler生存曲线：与单独放疗相比，在术后放疗基础上加用传统化疗，其生存率仅提高了6%（40%vs46%)。Lancet2002;359:1011-1018NEnglJMed.2005;352:987LancetOncol.2009;10(5):459EORTC26981/22981-NCICCE3研究GBM治疗的里程碑III期试验TMZ同步放化疗+辅助化疗具有长期生存获益EORTC26981/22981-NCICCE315个国家、85个中心参与的Ⅲ期临床研究。573例术后的GBM入组。TMZ（75mg/M2/d）联合60Gy同步放疗，后续6个周期的TMZ辅助治疗，与60Gy常规放疗相比：GBMNEnglJMed.2005;352:987GBMTMZ同步放化疗显著延长患者的无进展生存期NEnglJMed.2005;352:9875年随访结果：TMZ同步放化疗+辅助化疗具有长期生存获益LancetOncol.2009;10(5):459GBMLancetOncol.2009;10(5):459GBMMGMT启动子甲基化MGMT启动子未甲基化MGMT启动子甲基化是TMZ治疗获益和预后的预后因素GBM注：a.本研究中所有患者均接受总剂量为60Gy的局部放疗。b.泰道®同步放化疗阶段的剂量方案为：每天75mg/m2,放疗期间每天用药一次。c.泰道®辅助治疗阶段的剂量方案为：每天150mg/m2-200mg/m2,连续用药5天，每4周重复。多数患者持续给药直至疾病进展。JNeurooncol.2008;88:43-50GBM泰道®同步放疗+泰道®辅助化疗的总生存率优于单独放疗+泰道®辅助化疗JNeurooncol.2008;88:43-50放/化疗联合AA，AO，AOA:推荐TMZ75㎎/㎡并同步放疗，随后行6个周期的TMZ辅助化疗。RTOG0131：如MGMT低表达和\或1P/19q杂合性缺失的AO和AOA患者获益更多。1.ClinOncol2005;23(16S):1520NCCN（2011）中枢神经系统恶性胶质瘤治疗指南恶性胶质瘤(WHOIII-IV)放射治疗原则高级别胶质瘤（III/IV级）靶区确定：当怀疑病灶为肿瘤而不是水肿时，可以利用术前和术后增强T1或FLAIR/T2影像可以很好地判断肿瘤体积。考虑到亚诊断肿瘤浸润，GTV加2-3cm边距；通常在治疗的最后阶段照射野缩小。这样最初肿瘤体积GTV1包含了任何FLAIR或T2信号异常。CTV外延2cm被采用。照射野缩小至GTV2排除可能的水肿。高级别胶质瘤（III/IV级）剂量：建议剂量为60Gy，每分割剂量为1.8-2.0Gy。当肿瘤体积非常大(神经胶质过多)或III级星形细胞瘤时，可以采用较小剂量55-57Gy。对于功能状态较差或老年患者，超分割治疗对于完成3-4周的疗程是有效的，总剂量为40-50Gy。高级别胶质瘤（III/IV级）化疗：胶质母细胞瘤：辅助治疗：同步（和放疗）TMZ75mg/m2/d；放疗后TMZ150-200mg/m25/28方案。复发/补救治疗：贝伐单抗；贝伐单抗+化疗（伊利替康，BCNU，TMZ）；替莫唑胺；亚硝基脲；PCV；环磷酰胺；铂剂为基础的治疗方案。高级别胶质瘤（III/IV级）化疗：间变性胶质瘤辅助治疗：TMZ或PCV并后续放疗。复发/补救治疗：替莫唑胺；亚硝基脲；贝伐单抗；贝伐单抗+化疗（伊利替康，BCNU，替莫唑胺）；伊利替康；环磷酰胺；铂剂为基础的治疗方案；依托泊苷。NCCNguidelinesversion2.2011AnaplasticGliomas/Glioblastoma间变性胶质瘤考虑1p/19q体力状态良好（KPS≥70)体力状态差（KPS＜70)分割放疗或化疗或联合放化疗分割放疗（标准或超分割）或化疗或支持治疗放疗后2-6周MRI检查。之后2-3年，每2-4月检查1次，之后逐渐减少。NCCNguidelinesversion2.2011AnaplasticGliomas/Glioblastoma胶质母细胞瘤接受BCNU植入治疗体力状态良好(KPS≥70)体力状态差(KPS＜70)分割放疗±TMZ同步和辅助