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脓毒症心肌抑制的临床表现及发病机制研究进展脓毒症是感染后导致的全身性炎症反应，可出现多器官功能衰竭，严重脓毒症和脓毒性休克是非心脏重症患者死亡的主要原因。研究显示，脓毒症病死率为27%，约40%脓毒症患者可出现心脏功能紊乱；心肌抑制患者在最初24h内接受了更多的液体复苏，病死率明显高于无心肌抑制患者，当出现脓毒症心肌抑制时病死率上升至70%。因此脓毒症诱导的心肌抑制是脓毒症死亡的主要因素，但至今其发病机制仍未明确。本文就其临床表现及可能发病机制进行综述。1脓毒症心肌抑制的特点脓毒性休克早期表现为暖休克，即高动力代谢、心排血量(CO)增加、外周血管阻力降低、心动过速等；此后约3/4患者出现低动力学表现，即左室射血分数(LVEF)下降、心室扩张。当脓毒症诱发心肌抑制而未出现心肌结构改变时，称之为脓毒性心肌病。心肌抑制具有以下特点：①尽管儿茶酚胺水平上升，但CO突然下降；②液体复苏后血压反而突然下降；③突然出现可逆性的LVEF下降；④突然出现双侧心室扩张。2脓毒症心肌抑制的流行病学研究心肌抑制与急性心力衰竭（心衰）具有类似的临床表现。作为二者的重要诱发因素，感染诱发心衰和脓毒症心肌抑制的患者并非同一群体，没有心衰病史的脓毒症患者更易发展为心肌抑制。心肌抑制的诊断率与评估的时间以及心血管复苏的程度有关。研究发现心肌抑制发生率在脓毒性休克最初6h为20%，而在1-3d时升至60%。3脓毒症心肌抑制的临床表现3.1超声心动的改变：随着超声心动的检查，更多的研究指标用于描述脓毒症心肌抑制的表现。3.2LVEF：休克持续超过48h者，24%-44%出现左心室收缩功能障碍。脓毒症患者心肌抑制程度根据LVEF分为：①轻度：0.40LVEF≤0.50;②中度：0.30但是存活患者的低LVEF是可逆转的，7-10d可完全恢复至正常范围内。研究显示，在最初的液体复苏阶段，高动力状态下LVEF0.55是脓毒症的独立危险因素；从这一点说明，低LVEF反而是对机体的一种保护措施。左室功能受抑制可被降低的后负荷所掩盖，而表现为正常的左室功能。感染越重，后负荷越低，LVEF越高，这一点似乎能解释为什么左室功能正常的患者病死反而升高的原因。另外，几乎半数失代偿心衰患者的LVEF却是正常的。因此，LVEF受到心脏前后负荷以及心率的影响，并不能完全真实反映心脏的内在收缩功能状态，需要更多的临床以及基础研究证实影响心脏内在收缩功能的机制。3．3舒张功能障碍：脓毒性休克时存在心室舒张功能障碍，是脓毒症和脓毒性休克死亡的独立危险因素。左室舒张功能障碍或左心室顺应性下降严重影响了心室的扩张以及对液体复苏后需要上升的每搏量，从而导致肺水肿的发生以及肺动脉高压，影响右心室功能障碍，最终影响左心的CO。尽管舒张功能下降与年龄、高血压、糖尿病以及缺血性心脏病有关，但是急性疾病仍可加重舒张功能障碍。因此，研究舒张功能障碍机制可能是脓毒症心肌抑制的另一个突破口。另外，目前尚有研究左室舒张期末容积以及心排血指数(CI)在脓毒症心肌抑制中的作用报道，但尚无统一结论，因为这些指标受检查的时间段以及容量复苏程度的影响，并不是反映心脏功能状态的较好指标。4脓毒症心肌抑制的预后因素分析包括人院时心率低于105次/min，入院24h心率低于95次/min，外周血管阻力指数高于152.9kPa．s.L-l、心率下降18次/min，CI下降幅度大于0.5L.min-l.m-2提示预后较好；左心室的扩张预后也较好。血浆脑钠肽和心肌肌钙蛋白显著上升与心肌抑制程度和病死率密切相关。5心肌抑制的信号途径临床研究发现，脓毒症心肌抑制时血浆脑钠肽上升幅度非常高，而超敏肌钙蛋白上升幅度较小，推测虽然心脏腔内压力增高，出现心肌细胞损伤，但是心肌细胞凋亡和死亡却少见，因此细胞损伤并不是脓毒症所致器官衰竭严重程度的主要原因。基于心肌抑制的可逆性和缺乏心肌坏死证据，目前更倾向于是功能变化在心肌抑制中起到重要作用。关于心肌抑制功能改变的机制，目前尚无统一认识，有多种因素参与，而且涉及多种信号途径，较为复杂。5.1心肌抑制因子：最初是在失血性休克中提出心肌抑制因子。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素（IL-1β、IL-6）等是脓毒症循环中的抑制因子，溶菌酶C也对脓毒症心脏具有抑制作用。5.2炎症信号通路：目前较多研究发现，先天免疫以及炎症反应在脓毒症的发病机制中发挥重要作用，在脓毒症患者心肌发现了大量的炎性细胞浸润以及胶原沉积。但是何种炎症信号在脓毒症心肌抑制中起主导作用尚未明确阐述。5.2.1Toll样受体(TIR)的激活：TLR作为先天免疫以及炎症反应的重要介质，在多种疾病导致的心肌抑制中发挥重要作用，脓毒症患者心脏有TLR表达，并证实其在脓毒症导致心肌抑制中发挥重要作用。研究热点主要集中在TLR3和TLR4，二者均可激活核转录因子-KB(NF-KB)导致的炎症介质表达，加重心肌抑制；而敲除TLR3可抑制心肌细胞Fas/FasL介导的凋亡信号途径，其中TLR4的上游信号分子CD14激活导致炎症介质表达上升。但也有研究发现TLR2可发挥保护心肌抑制的作用，说明TLR在脓毒症心肌抑制中作用复杂。5.2.2一氧化氮(NO)和一氧化氮合酶(NOS):NO是重要的心脏毒性物质，不但能抑制线粒体呼吸功能，还可导致心功能失代偿，脓毒症时NO与肌钙蛋白呈正相关。NO作为小分子活化物质，几乎在心脏的各类细胞中均可表达。NO的功能与心肌细胞中NOS有关，其中NOS2可导致心肌抑制的发生，而NOS3则具有拮抗心肌抑制的作用。早期心肌抑制可能是由于NOS2活化导致NO表达上升，与过氧化物反应生成过氧亚硝基有关。大量NO可抑制呼吸链复合物，导致大量活性氧产生，持续抑制心肌。在脓毒症发生心肌抑制时哪种NOS表达占主要地位将是研究的重点。5.2.3补体的激活：脓毒症时可产生大量补体C5a，并释放人血，肺脏、心脏C5a受体表达显著上升，C5a-C5aR结合后可激活中性粒细胞(PMN)上的丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)信号通路，导致免疫功能丧失，发生严重的菌血症。脓毒症可诱导心肌细胞C5aR表达上升，而且C5a可导致心肌细胞收缩能力下降，应用补体抑制剂眼镜蛇毒因子可降低脓毒症心肌损伤程度。5.3β受体：众所周知，脓毒症时儿茶酚胺分泌增多，作用于心脏β受体，促进心率增快，如果长时间激活将导致心肌钙离子超负荷，引起心肌坏死。有研究显示，应用选择性β1受体阻滞剂可以保护脓毒症心脏功能；也有研究持相反的观点，提出心肌β受体信号受抑制介导了心肌抑制的发生，表现为心肌β受体分布密度下降，或是受体分布正常，但是其下游信号通路受到抑制，因为活化的刺激性G蛋白表达下降，而抑制性G蛋白表达上升，二者均可抑制腺苷酸环化酶，导致环磷酸腺苷表达下降，最终抑制心肌细胞。面对刺激反应迟钝还是其下游信号分子受抑制发挥主要作用，目前尚无定论。因此心肌β受体信号通路是保护心肌抑制还是加重心肌抑制，仍存在争议。激活β2受体有望成为拯救心肌抑制的靶点。5.4线粒体功能：脓毒症时心肌细胞线粒体超微结构受损，存在线粒体功能紊乱，与疾病的严重程度和预后密切相关。脓毒症主要影响线粒体电子传递链酶复合物活性，动物实验显示电子传递链中酶的活性下降，细胞不能利用氧合产生ATP，产生大量活性氧从而抑制氧化磷酸化过程，推测是多器官功能衰竭发展的关键一步，抑制上述过程可改善心功能并且改善预后。另有观点认为，脓毒症在能量产生下降的状态下，作为一种保护机制，通过抑制线粒体功能减少心脏细胞耗氧量，从而表现心肌抑制。5.5Ca2+：心肌细胞钙平衡的失调是脓毒症心肌舒缩功能障碍的直接影响因素。脓毒症时心肌L-型钙通道减少和肌原纤维对Ca2+的敏感性降低，诱导心肌细胞Ca2+稳态显著改变。具体机制不详，但其敏感性下降可能在心肌抑制收缩功能下降中发挥重要作用。另外，Ca2+信号以及代谢往往和线粒体功能息息相关。5.6细胞凋亡和死亡：由于循环抑制或线粒体功能障碍，最终导致心肌细胞处于能量耗竭或面临细胞死亡的状态。尽管研究发现心内膜下心肌坏死，但尸检结果却显示心脏主要发生心肌细胞炎性细胞浸润，很少见细胞死亡。另有研究发现，脓毒症时存在心肌细胞凋亡，心肌细胞有不同的凋亡基因天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(caspases)活化。然而，脓毒症心肌抑制多于病程的7-14d恢复，这一结果使得细胞凋亡在脓毒症心肌抑制中的作用受到质疑。6小结心肌抑制是脓毒症死亡的重要因素，关于其详细发病机制尽管研究较多，但都不能完全阐释其机制，具有局限性。比如：心肌抑制因子学说认为心肌抑制因子在脓毒症早期升高，而2-3d却已经降至正常，因此心肌抑制因子可能在脓毒症心肌抑制早期发挥作用；而心肌抑制在7-10d时恢复正常，除非抑制因子储存在心肌内，否则无法解释3-7d发生的心肌抑制；关于脓毒症心肌抑制治疗方面，部分临床研究发现中药能显著改善患者预后，但尚无具体分子信号机制研究。因此，需要更深入研究脓毒症心肌抑制发生发展的分子机制，才能降低病死率，改善预后。