腓骨肌萎缩症

腓骨肌萎缩症腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-ToothDisease,CMT），又称遗传性运动感觉神经病（hereditarymotorandsensoryneuropathy,HMSN）,是一组最常见的具有高度临床和遗传异质性的周围神经单基因遗传病，分别由Charcot、Marie及Tooth于1886年首先报道。其临床特征为儿童或青少年期发病，进行性对称性远端肌无力和萎缩、轻到中度远端感觉减退、腱反射减弱或消失和高弓足。CMT患病率约为40/10万，遗传方式可为常染色体显性遗传（AD-CMT），常染色体隐性遗传（AR-CMT）和X连锁遗传（CMTX）。根据临床和电生理特征，CMT分为两型：CMT1型（脱髓鞘型），NCV减慢（正中神经运动传导速度38m38m/s)，神经活检示轴索变性，而极少有脱髓鞘改变。【入院评估】（一）病史询问要点1．肌无力和肌萎缩发生的时间、受累范围、顺序和进展速度，对生活工作和体育运动的影响。2．感觉障碍的部位和程度。3．有无高弓足、脊柱侧弯等骨骼畸形。4．有无复视、视力下降、眼球震颤、耳聋、声音嘶哑、行走不稳等其他症状。5．家族成员中有无类似患者或高弓足者。（二）体格检查要点1．肌无力和肌萎缩足部、小腿肌肉和大腿下1/3肌肉无力和萎缩，形成“鹤腿”或倒置的酒瓶样畸形。后期手部出现骨间肌和大小鱼际肌无力和萎缩，出现爪型手或猿手畸形，萎缩一般不超过肘关节以上。2．腱反射改变受累肢体腱反射减弱或消失，跟腱反射通常消失，半数患者四肢腱反射均消失。4．感觉障碍可有手套-袜子型分布区域内痛觉、温觉和振动觉减退。5．有无自主神经功能障碍和营养障碍体征，部分病例可在皮下触摸到粗大的神经干。6．有无高弓足、脊柱侧弯等骨骼畸形。7．其他部分患者可出现视力下降、眼外肌麻痹、眼球震颤、共济失调、肢体震颤等体征。（三）门诊资料分析1．血液常规、生化、免疫学检查一般无异常发现。血清肌酶学多正常，少数可轻度增高。2、神经电生理检查对CMT的诊断尤其重要，不仅对CMT1型和CMT2型分型诊断，对CMT与其他疾病如远端型脊肌萎缩症、肌营养不良的鉴别诊断也有重要意义。CMT1型正中神经运动NCV减低为38m/s以下，通常小于20m/s，运动NCV减低在临床症状出现前就可检测到，有助于检出亚临床患者。CMT2型NCV接近正常。多数患者感觉神经动作电位消失。肌电图呈神经源性损害，运动单位电位波幅增高，运动末端潜伏期延长，有纤颤或束颤电位。（四）继续检查项目1、脑脊液检查多正常，少数病例可出现蛋白含量轻度增高2、诱发电位由于connexin32基因突变导致的CMTX患者常出现脑干听觉诱发电位异常，体感诱发电位中枢和周围神经传导速度减慢，提示中枢和周围神经传导通路均受累。少数病例可出现视觉诱发电位异常。3、神经肌肉活检肌活检为神经源性肌萎缩特点，可见成束萎缩Ⅱ型肌纤维，Ⅰ型肌纤维间夹有角形纤维，通常无炎症反应。神经活检CMT1型可见节段性脱髓鞘和雪旺细胞增生，出现“洋葱头”样改变。CMT2型可见轴索变性和有髓纤维减少，无脱髓鞘和纤维增生。4、基因分析可进一步确定CMT的基因型。70%的CMT1患者及90%的散发病例为CMT1A型,对于常染色体显性遗传CMT1患者和散发病例可首先做17p11.2区的大片段重复突变的检测，如为阴性再进行PMP22、MPZ、CX32、HSPB8、HSPB1等基因的点突变检测。【病情分析】（一）诊断根据儿童期或青少年期隐袭起病，缓慢进展的对称性双下肢肌无力和肌萎缩，出现“鹤腿”或倒置的酒瓶样畸形、高弓足、垂足、爪形手和脊柱侧弯等畸形，受累肢体腱反射减退或消失，感觉障碍和皮肤营养障碍，阳性家族史等，可作出临床诊断。CMT的临床分型主要建立在神经电生理检测及必要时的神经肌肉活检。（二）临床类型1.CMT1（脱髓鞘）型（1）多在20岁之前发病，隐袭起病，逐渐进展；周围神经对称性进行性变性导致肢体远端肌无力和肌萎缩，自足和下肢开始，严重者出现马蹄内翻足畸形，数月至数年波及手肌和前臂肌，但不超过前臂中下1/3，伴或不伴感觉缺失；常伴脊柱侧弯、垂足，呈跨阈步态；部分病人虽有基因突变，但不出现肌无力和肌萎缩，仅有弓形足或神经传导速度减慢，甚至无临床症状；（2）检查可见小腿和大腿下1/3肌萎缩，形似“鹤腿”或倒立的香槟酒瓶状，手肌萎缩变成爪形手，可波及前臂肌，膝腱反射减低或消失，跟腱反射通常消失，半数患者四肢腱反射均消失；深浅感觉减退呈手套、袜子样分布，伴自主神经功能障碍和营养障碍，部分病例可在皮下触摸到粗大的神经干，如腓总神经，脑神经通常不受累；（3）运动和感觉NCV减慢，正中神经运动传导速度为38m/s以下（正常50m/s）；脑脊液蛋白正常或轻度增高；肌活检可见神经源性肌萎缩，神经活检显示周围神经脱髓鞘和雪旺细胞增生形成“洋葱球”样结构。2.CMT2（轴索）型（1）发病晚，成年开始出现肌萎缩，症状及出现部位与CMT1型相似，程度较轻；部分家族性CMT2可合并有声带麻痹、耳聋和智能障碍；（2）运动和感觉NCV正常或接近正常，正中神经运动传导速度大于38m/s，脑脊液蛋白正常或轻度增高，神经活检主要为轴索变性。（三）病因分析CMT是一种单基因遗传病，随着分子遗传学的进展，目前至少已定位36型，其中24型的致病基因已被克隆。CMT1型是最常见的类型，约占整个CMT的70%，CMT1A、CMT1B和CMTX1型的致病基因分别为PMP22（周围髓鞘蛋白22）、MPZ（髓鞘蛋白零）和CX32（间隙连接蛋白32）基因，约50%的CMT患者由这三个基因之一突变所致。绝大多数CMT1A是由17p11.2区包含PMP22基因在内的1.5Mb大片段DNA重复突变所致，少部分由PMP22基因点突变所致；PMP22基因的重复突变致病机制与该基因的剂量效应有关，点突变可能是通过一种功能获得(gain-of-function)机制或显性-负性(dominant-negative)效应致病的。MPZ基因编码跨膜粘附蛋白MPZ，占整个周围神经髓鞘蛋白的50%～60%，MPZ基因突变可能通过功能丧失(lossoffunction)的机制减少了正常蛋白的总体数量，从而产生CMT1B表型。X连锁遗传的CMT大部分是由CX32基因突变所致，其功能是在雪旺细胞胞质的皱褶间形成细胞内间隙连接（一种功能性的通道），从而允许离子和小营养素的快速转运，CX32基因突变后不形成功能性的通道，或导致通道孔变小、通道开放概率降低，影响了第二信使如cAMP等的传播，从而导致维持髓鞘所需要的基因表达的改变。其他不常见的基因型有EGR2（早期生长反应蛋白2）基因引起CMT1D、NEFL（神经微丝轻链）基因引起CMT2E、HSP27（小分子热休克蛋白27）基因引起CMT2F、HSP22（小分子热休克蛋白22）基因引起CMT2L、GDAP1（神经节苷脂诱导分化相关蛋白1）基因引起CMT4A等，其中CMT2L型为中南大学湘雅医院神经内科唐北沙教授所定位克隆。随着分子遗传学技术的应用，目前可对PMP22大片段重复突变和点突变、MPZ、CX32基因突变进行分析，50%的CMT患者能作出基因诊断。（四）鉴别诊断1．远端型肌营养不良：四肢远端逐渐向上发展的肌无力、肌萎缩，该病成年起病、肌源性损害肌电图、运动NCV正常等可资鉴别。2．远端型脊肌萎缩症：肌萎缩分布和病程与CMT2颇为相似，但此病无感觉障碍，EMG可发现前角损害。3．遗传性共济失调伴肌萎缩（hereditaryataxiawithmuscularatrophy）：又称Roussy-Levy综合征，儿童期起病，缓慢进展，表现腓骨肌萎缩、弓形足、脊柱侧弯，四肢腱反射减退或消失，运动NCV减慢，但有站立不稳、步态蹒跚、手震颤等共济失调表现。4．慢性炎症性脱随鞘性多发性周围神经病：进展相对较快，脑脊液蛋白含量增高，泼尼松治疗有效。5．遗传性压迫易感性神经病：轻微外伤后反复出现的肢体麻木、无力，有弥漫性的神经传导速度减慢，周围神经病理学特征为阶段性脱髓鞘性周围神经病伴腊肠样结构形成，部分病例易误诊为CMT，基因检测发现PMP22基因缺失可确诊。【治疗计划】尚无有效治疗以恢复或延缓疾病过程。可试用维生素B族、维生素C、能量合剂、中药、理疗等。应用支架纠正足下垂或进行矫形手术稳定足部可能有帮助。在年轻病人中,让病人对疾病的进展有所认识,展开职业教育性辅导可能有用。不断深入的分子生物学研究和基因治疗可能带来治愈本病的希望。【预后评估】病程进展缓慢，预后尚好。大多数患者能保持生活基本自理而不依靠轮椅，生命可达正常年限。职业教育性辅导、矫形治疗和对症处理可改善患者的生活质量。【出院医嘱】注意肢体的功能位放置，避免过度疲劳和外伤，长期支持对证治疗。建议先证者进行基因诊断，开展遗传咨询和产前诊断，避免患病胎儿的娩出。腓骨肌萎缩症诊断和治疗【概述】腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Toothdisease，CMT）是一组最常见遗传性周围神经病，具有高度临床变异性和遗传异质性。遗传方式可有常染色体显性和隐性遗传以及X连锁遗传。发病率为1/2500。其主要临床表现为腓骨肌萎缩、弛缓性肌无力、弓形足和轻度感觉障碍。由于运动神经元和感觉神经元均受累，也被归在遗传性运动和感觉性神经病。根据神经传导速度（NCV）分为两大组，CMT1型（脱髓鞘，NCV＜38cm/s）和CMT2型(神经元，NCV正常或接近正常)。CMT1型根据基因突变类型分为6个亚型，以CMT1A型最常见；目前已知CMT2型分为15种亚型，有些尚未克隆致病基因，其中CMT2A2为最常见亚型，而其它亚型均少见。【诊断步骤】（一）病史采集要点1．起病情况慢性起病，缓慢进行加重。CMT1型最常见，为经典的腓骨肌萎缩症。多在儿童期或青春期发病，男女患者比例为2-5：1。CMT2型发病年龄比CMT1型较迟，多在10-25岁起病，也有迟至70岁才发病。2．主要临床表现CMT1型主要临床表现为四肢远端肌肉无力和萎缩（由于周围神经对称性进行性变性所致），从足和下肢开始，出现马蹄内翻足和爪形足畸形。行走困难主要由于感觉性共济失调或肌无力引起。数月或数年后出现手部和前臂肌肉无力和萎缩，伴或不伴感觉缺失。部分患者伴有脊柱侧弯、垂足，呈跨阈步态。甚至有些患者仅有弓形足或神经传导速度减慢，不出现肌肉无力和萎缩（可能与基因突变有关）。CMT2型症状及出现部位与CMT1型相似，程度较轻。3．常有家族史（二）体格检查要点1．一般情况患者消瘦，脊柱侧弯、垂足和弓形足等。2．神经系统检查小腿和大腿下1/3肌肉萎缩，形似“鹤腿”或倒立的香槟酒瓶状。手肌萎缩变成爪形手，可波及前臂肌，受累肢体腱反射减低或消失。深浅感觉减退呈手套、袜套样分布，伴自主神经功能障碍和营养障碍，约50%病例可触及神经变粗，脑神经通常不受累。（三）门诊资料分析1．心酶检查CK、LDH没有明显改变。2．肌电图CMT1型NCV减慢为38cm/s以下（正常为50cm/s），CMT2型NCV正常或接近正常。3．从病史和体格检查可见患者以四肢远端肌肉萎缩为主，临床上考虑神经源性肌萎缩。并且伴有感觉改变，符合周围神经损害。若为肌源性，一般以四肢近端无力和萎缩为主。心酶和肌电图结果也支持。（四）继续检查项目1．脑脊液通常为正常，少数脑脊液蛋白轻度升高。2．肌肉活检可见神经源性肌萎缩。3．神经活检CMT1型显示周围神经脱髓鞘和Schwann细胞增生形成“洋葱头”样结构。CMT2型神经活检主要为轴突变性。神经活检可排除其他遗传性疾病，以及淋巴细胞浸润和血管炎性自身免疫性神经病。4．基因检测可为各亚型确诊提供依据。（1）CMT1型为常染色体显性遗传，根据基因突变类型分为6个亚型，各型基因改变如下。①CMT1A型约占CMT170-80%，为17号染色体短臂（17p11.2-12）1.5Mb长片断（其中包含PMP22基因）重复或PMP22基因点突变。。PMP22基因编码周围神经髓鞘蛋白22。②CMT1B约占CMT15-10%，与MPZ基因突变有关，MPZ定位于1q22