腹腔温热化疗在恶性肿瘤治疗中的应用

腹腔温热化疗在恶性肿瘤治疗中的应用发表者：陈京龙1250人已访问腹腔温热化疗率先由Spratt等1980年创立，这一技术用来预防胃肠道肿瘤和卵巢癌术后复发或远处转移或腹膜腔转移。在西方国家和日本应用较为广泛。近年来国内经大量的临床研究证实，确有预防胃肠道癌术后复发或远处转移的作用，尤其在预防胃肠道癌或卵巢癌术后肝转移和腹膜种植、转移有重要作用。研究发现该方法对于腹腔、盆腔恶性肿瘤的治疗也取得了良好的效果，包括恶性肿瘤的肝转移，盆腔内的妇科肿瘤，胰腺癌，腹膜后恶性肿瘤及腹膜后、肠系膜等部位的淋巴结转移等。腹腔温热化疗对消除癌性腹水效果尤为明显。该方法临床应用广泛，副作用小，深受广大肿瘤工作者的青睐，被认为是继静脉化疗、动脉化疗之后的第三种化疗方法。腹腔温热化疗的理论依据腹腔温热化疗是将45℃左右的生理盐水约1500毫升—2000毫升注入腹腹腔，然后将某些较强渗透力的化学药物注入腹腔，使腹腔内的恶性肿瘤直接浸泡在含有化学药物的等渗盐水中，直接发挥抗肿瘤作用，也可通过门静脉、腹膜吸收发挥全身抗肿瘤效应。由于化学药物在腹腔内停留时间较长，药物的药代动力学等因素发生改变，使得药物持续发挥抗肿瘤作用时间延长；再加上42.5℃以上的温度一方面可以直接杀伤癌细胞，另一方面又可以增加化疗药的敏感性及通透性等因素，抗肿瘤作用协同或相加。腹腔温热化疗的相关机制（1）温热效应（45℃生理盐水）对癌细胞作用机制：在分子水平上温热效应可使细胞膜上蛋白质变性，引起癌细胞自稳性下降；在细胞水平上，温热效应促使S期和M期细胞凋亡；在组织水平上，温热效应可使组织内形成微血栓，造成组织缺氧、酸中毒、营养缺乏，加速肿瘤细胞的变性、坏死。一般认为，温热治癌的最佳温度42.5℃-45℃，低于41℃无明显疗效，高于45℃可能导致正常组织的不可逆损伤。（2）腹腔内化疗药物对癌细胞的作用：可在腹腔内达到较高的药物浓度，增强对癌细胞的直接细胞毒作用。（3）腹腔内温热效应与化疗药物的协同作用：温热效应可诱导肿瘤细胞膜超微结构发生改变，提高细胞膜对化疗药物的运转与摄取能力，破坏肿瘤细胞的代谢过程，从而促进化疗药物的细胞毒作用。（4）腹腔内灌洗还有助于机械性地将脱落于腹腔内游离癌细胞冲洗掉，减少癌细胞种植于覆没的机会。腹腔化疗药物药代动力学优势药代动力学研究表明，腹腔内给药后，化疗药物主要经门静脉循环入肝，并经肝脏代谢后进入体循环。与传统静脉化疗相比，腹腔化疗给药既可提高了腹腔内抗癌药的浓度，延长了药物与癌细胞的接触时间，故对经门脉转移入肝脏的癌栓和癌细胞有较强的杀灭作用。用该方法药物浓度可以升高至血浆浓度的300倍。浓度时间曲线下的面积（AUC）显著大于静脉给药，达数十倍至数百倍。如IHCP时，腹腔液内5-FU的AUC约是血浆中的100倍，MMC腹腔内的AUC约是血浆中的70倍，DDP为17倍。因而该方法具有局部药物浓度高，血浆药物浓度相对较低的特点，减轻了抗癌药物的全身不良反应，患者有较好的耐受性。腹腔化疗药物及剂量选择腹腔化疗药物选择应具备：（1）药物能直接通过组织内代谢转化物杀灭肿瘤细胞。（2）药物具有较低的腹膜通透性。（3）药物在血浆内能迅速被清除。（4）药物和腹腔肿瘤有剂量—药物效应。常用药物为顺铂60—100毫克、卡铂400-600毫克、5-FU750—1000毫克、FUDR750—1000毫克、VP-16100—200毫克、MMC10—20毫克、BLM30—60毫克、HCPT20-30毫克、榄香烯油乳20—40毫升、鸦胆子油乳40—60毫升、IL-2100—200万单位等。对一个完整的化疗方案凡不适合腹腔给药的其他药物，可静脉给予（即双路化疗或双途径化疗），以达到整个化疗方案的治疗剂量。腹腔温热化疗方法的实施多采取单次直接腹腔穿刺注入法，按《医疗护理技术常规》操作。穿刺成功后，无腹水患者接注射器，先灌入42.5℃-45℃生理盐水500—1000毫升，确保穿刺针在腹腔内，滴入溶解的化疗药物，然后用温生理盐水冲管，腹腔灌注生理盐水的总量达1500—2000毫升/次。嘱患者变换体位，以利药物在腹腔内均匀涂布。对于肝转移癌、胃癌、贲门癌等近心端肿瘤宜采取头低脚高位；对下腹部及盆腔肿瘤宜采取半仰卧位，以利药物作用在局部。有腹水者，尽量抽尽腹水后再行以上操作。腹腔温热化疗的疗效Fujimoto等研究了IHCP结合外科手术治疗伴有腹膜转移的晚期胃癌患者，结果显示：腹腔内伴有少量腹腔转移的IHCP患者5年生存率41.6%,而对照组半数生存时间为110天。19例腹膜广泛转移的患者，两组患者均于673天内死亡。Kobayashi等用IHCP研究了伴有浆膜浸润的胃癌腹膜转移的临床效果，结果发现2年、4年、8年的生存率分别为86%、74%、66%；而对照组分别为78%、59%、50%。IHCP组术后腹膜复发59例中仅1例，对照组67例中有17例，两者差异显著。国内报道了IHCP方法治疗28例进展期患者，有效率为46.6%。中晚期大肠癌患者37例,近期有效率为87.5%。李泽锋等用IHCP方法治疗30例消化道肝转移癌患者，其中11例伴有癌性腹水，结果IHCP组有效率为43.3%,对照组为21.4%；癌性腹水IHCP组有效率为90.9%,对照组为37.5%。徐鹏远等用TACE配合IHCP治疗15例PHC患者，PR5例，MR7例；半年、1年、3年分别为93.3%,73.3%,13.3%。影象学检查提示肿瘤坏死、液化。12例AFP阳性的病人10例治疗后明显下降。赵增虎等用肝动脉介入加IHCP治疗58例PHC患者，单独介入组有效率为39.7%,联合组为64.3%。颜世杰等采用卡铂IHCP方法治疗14例晚期卵巢癌患者，CR10例，PR3例，NC1例，总有效率为93%。腹腔温热化疗的毒副作用及注意事项化疗药物可能的毒副作用腹腔温热化疗均可能发生，如纳差、腹胀、腹痛、恶心、呕吐、骨髓抑制和肝肾功能损害等。但多为一过性，经对症处理后多很快恢复。较静脉化疗相比，程度较轻。除此之外，腹腔穿刺及注射化疗药物不当导致的并发症已可发生。减少腹腔穿刺化疗副反应和并发症的前提是成功的腹腔穿刺，注射药物时要确保化疗药物注入腹膜腔，严禁注入肠道或其他脏器。一旦发生，将会酿成肠坏死或其他脏器坏死的后果。对于无腹水或手术后腹膜粘连的患者，操作需仔细，应先注入生理盐水，观察针尖是否在腹腔内，同时也可使腹腔内先有一定的液体，防止注入药物时局部浓度过高。腹腔灌注时，溶解药物的液体不宜过多，尽量避免长时间灌注化疗药而引起穿刺针活动引起腹腔外渗。我们从1994年—2001年经2000余例次的腹腔穿刺温热化疗临床研究发现，注射完毕拔针前注入2%利多卡因5毫升和地塞米松5毫克可以预防化学性腹膜炎的发生。除1例出现因注射药物不当引起局限性肠粘连外，无其他并发症发生。一位复发的卵巢癌患者，共行腹腔穿刺化疗12次，未出现肠粘连和冰冻样腹。故腹腔温热化疗是安全可靠的。