腹腔盆腔外科手术用可吸收防粘连产品

附件2腹腔、盆腔外科手术用可吸收防粘连产品注册技术审查指导原则一、前言腹腔、盆腔外科手术用可吸收防粘连产品为植入性高风险医疗器械。本指导原则旨在为申请人进行腹腔、盆腔外科手术用可吸收防粘连产品的研发及注册申报提供技术指导，同时也为食品药品监管部门对注册申报资料的审评提供参考。本指导原则系对腹腔、盆腔外科手术用可吸收防粘连产品的一般要求。申请人应根据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化，并依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用。若不适用，应详细阐述理由及相应的科学依据。本指导原则系对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。二、适用范围本指导原则适用于腹腔、盆腔外科手术用可吸收防粘连产品。同时包括与该产品配套使用的器械与工具（如有）。三、注册申报资料要求（一）综述资料1.概述（1）申报产品管理类别：Ⅲ类。（2）分类编码：6864。（3）产品名称：申报企业应根据医疗器械命名的有关规定进行命名，并详细说明确定依据。2.产品描述产品描述应全面、详细，至少应包括申报产品名称、产品性状（薄膜、凝胶或溶液等）、规格尺寸（说明所有尺寸大小，如适用）、产品组成成份[主体成分、改性剂及全部辅料（包括溶剂）]及组成比例、各组分的化学名称、分子结构式、原材料（国际通用规范化学名称）、各组分在产品中的功能、产品作用原理、适用部位、预期用途、技术性能指标、规格型号划分的依据等。与产品配套使用的器械（如有）应说明其结构组成、尺寸及原材料信息、与产品在临床应用中的配合使用情况。3.注册单元及型号规格（1）注册单元划分原则为：①不同性状的产品（如薄膜、凝胶或溶液等），不能划为同一注册单元。②产品配方不同不能划为同一注册单元。（2）规格型号的划分对于存在多种型号规格的产品，应当明确各型号规格的区别。应当采用对比表及带有说明性文字的图片、图表，对各种型号规格的结构组成、功能、产品特征、性能指标等方面进行描述。同一注册单元检测时应考虑产品之间的差异性，如有必要应进行相关差异性检测。4.包装说明综述资料应包括有关产品包装信息，以及与该产品一起销售的配件包装情况；应当说明与灭菌方法相适应的最初包装信息。5.适用范围和禁忌症申请人可根据申报产品的具体预期用途及研究资料，参考本指导原则相关内容要求进一步确认申报产品具体的适用范围及禁忌症。6.与同类产品的比较信息应当提供同类产品（国内外已上市）信息，阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于参考的同类产品，应当说明选择其作为研发参考的原因。申请人应综述同类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。提交申报产品与已批准上市的同类产品等同性的对比资料，同时列表比较说明产品与同类产品在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标以及适用范围等方面的异同。（二）研究资料1.原材料控制应明确产品的起始物质，列明产品生产过程中由起始物质至终产品过程中所需全部材料（主体成分、改性剂及全部辅料）的化学名称、商品名/材料代号、CAS号、MSDS、化学结构式/分子式、分子量、来源和纯度、使用量或组成比例、供应商名称、符合的标准等基本信息，建议以列表的形式提供。如果材料为某种聚合物，应提供分子式、平均分子量以及分子量分布的测定值（如果能够测定），推荐使用凝胶渗透色谱法测定。如果材料为固体，应提供单位重量和尺寸信息。如果材料是液体，应提供粘度、颜色和pH值等信息。若产品的成分中含有胶原或其他动物源性材料，申请材料中应明确动物源性材料的种属和组织，以及胶原或其他材料的特定类型。含动物来源材料产品的材料要求应符合《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》的相关要求。应说明原材料的选择依据，起始材料及来源和纯度。原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量，需提供原材料生产厂家的资质证明及外购协议。应明确所用原材料（主体成分、改性剂及全部辅料）的性能标准和验收标准及相关的安全性评价报告，上述材料应以列表的形式逐一列出。2.生产工艺提交产品的生产工艺管理控制文件，详细说明产品的生产工艺和步骤，列出工艺图表。应包括产品制备及配套使用的器械的工艺路线、关键工序、质量控制指标及相关的验证报告。对生产工艺的可控性、稳定性应进行确认。对生产加工过程中所使用的所有助剂（如：溶剂等）均应说明起始浓度、去除措施、残留浓度、对残留量的控制标准、毒性信息以及安全性验证报告。应对生产、加工和包装步骤进行确认。应给出每个过程或步骤的目的、每个过程或步骤中所使用的成分和材料、质量控制措施和所使用的设备。应提供产品加工过程中以及终产品的质量控制要求（包括检测方法、手段）。确证终产品的放行质量控制要求、检测方法、抽样原则及可接收标准。3.产品性能研究（1）如果产品中含某种聚合物，应提供分子式、平均分子量以及分子量分布的测定值（如果能够测定），推荐使用凝胶渗透色谱法测定。如果产品为固体，应提供单位重量和尺寸信息。如果产品是液体，应提供装量、粘度、颜色和pH值等信息。（2）应对每种材料（组分）进行检测，以评价其性质。应控制材料（组分）的质量如：外观、粘度（如适用）、平均分子量、pH值、有机挥发性杂质含量，以及微粒物质等。应明确所使用原材料的质量控制要求（标准）、检测方法。应提供选材和质控标准（质量控制要求）确定的依据。（3）提供从原材料至成品的全部制备过程（包括生产过程）。说明产品的化学配方和生产工艺。说明制备产品所使用的非参与化学反应成分、反应成分（包括催化剂、固化剂和反应中间体）。应当对共聚体（如适用）进行分析，以确定（评价）产品的均一性。（4）说明对产品的单一组分、复合组分（如适用）以及终产品的灭菌方式，应提交灭菌验证资料。（5）无论是原材料中残留物、产品制备（生产）过程产生的化学残留物、或者是产品制备（生产）过程中引入的化学物质（不期望物质），应进行分析和控制。应对已灭菌终产品通过极性和非极性溶液进行浸提萃取，应采用具有足够灵敏度的方法如高效液相色谱法检测潜在的毒性污染物。此外，还应检测挥发性和非挥发性残留物质。（6）应使用客观（定量）的测定方法详细并充分的表征产品的独有、显著特性，以便使审评人员能对这些特性有一个清楚的认识。（7）应描述产品的关键物理性质。根据产品性质制定检测项目。固体、凝胶和液体防粘连产品可分别检测其撕裂强度、粘性和粘度。确证产品的组成成分和结构信息是产品能否进行临床前和临床研究的关键。因此需对产品进行全面研究确认，包括产品的物理尺寸、材料和性能。（8）有效性研究应在适当的动物模型上进行产品有效性研究，通过这些研究能合理的推论出对人体的有效性。动物研究也可以作为参考以更好地设计临床研究方案。动物研究应尽可能的体现手术方法（开放性手术、腔镜下手术）、特定手术部位（如：在体壁和内脏之间、肠袢周围）、粘连的类型（如：新生粘连形成、原有粘连的再粘连）、粘连的评价方式（如：评分、发生率、广泛程度、严重程度），以及拟在人体临床研究中的产品使用方法。这些研究应进行良好设计并设立对照组，以便显示产品治疗组与对照组之间具有显著的统计学差异。植入后发生的任何感染都应报告并对结果进行统计处理。应对预期用于人体的各不同剂量组进行比较。还应提供对所使用动物模型的基本原理及其局限性的简要讨论。申请人应阐明试验中选择的有效性终点观察时间与粘连形成的临床匹配性。（9）应对产品可以防粘连的作用机理进行阐明，并提供支持性科学文献。应考虑不同组织解剖部位粘连形成的机制可能不同。应考虑产品降解的时间与临床粘连形成关键时间是否匹配。（10）申请人应对产品进行体外降解试验研究，降解研究报告应说明所用材料、材料来源、研究设备、试验方案、试验步骤、支持文献等。4.生物相容性评价及安全性研究（1）生物相容性本指导原则所涉及的产品是植入人体的，产品材料对人体应安全，不能对人体组织、血液、免疫等系统产生不良反应。产品所使用材料的生物相容性优劣是防粘连产品研究设计中首先考虑的重要问题，申请人应提供有关研究评价技术资料，以便于审评人员全面掌握其对产品安全性进行研究及评价的情况。生物相容性研究应遵循GB/T16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》相关要求，与组织接触24小时—30天的产品建议进行以下试验：细胞毒性致敏性刺激性或皮内反应急性全身毒性溶血试验遗传毒性（Ames回复突变、染色体畸变、小鼠淋巴瘤突变）热原试验植入试验降解试验亚慢性毒性应根据材料的预期用途制定植入、亚慢性毒性试验方案，材料的植入部位、植入时间应模拟临床使用的实际情况。应根据产品特性设计试验方案，试验剂量应高于在体内可检测水平。试验材料应植入到预期使用部位或其附近，评价时间应截止到材料被动物体完全吸收为止，须监测动物的全身毒性和植入部位的局部反应以及宏观病理学和组织病理学结果。若接触时间大于30天，建议进行慢性毒性和致癌性研究（如大鼠2年植入试验）。对于某些材料，如某些生物相容性项目没有必要进行测试，应提供足够的理由或证据说明。但对其他一些材料，根据材料性质，可能需要增加测试项目。在进行临床研究之前，应完成所有的临床前安全性研究，致癌性、生殖系统和发育毒性试验可能除外。这些除外的项目取决于遗传毒性试验的结果、是否有可能发生生殖和发育毒性以及产品的预期用途。知情同意书应披露任何一项悬而未决的安全性研究（结果）。如果预期用途是提高生育能力，应进行生殖毒性试验。（2）安全剂量范围在所有生物相容性和毒性测试中，试验中的产品剂量都应反映用于人体预期使用剂量合理的安全范围。通常，应选择一系列剂量进行动物试验，直至剂量达到人体最高用量的10倍。如达不到上述安全剂量范围，应证明人体暴露量大于十分之一的动物试验观察中无不良反应剂量的合理性。（3）阻碍或延迟愈合试验减少粘连形成可能延迟和阻碍期望的愈合过程，动物试验研究时应评价这种情况。在缝线拆除后，位于缝合或吻合部位的防粘连产品不应降低组织支持强度。本试验可以在有效性研究中设计并增加专门观察指标。（4）感染试验应测试防粘连材料接种细菌后对败血症的发生是否有促进作用，发生这种情况的原因可能是防粘连材料刺激细菌生长、抑制抗生素扩散到感染部位、与产品相关的感染性微生物由手术部位进入血液循环途径增多或其他未知机理导致的败血症。因此应在防粘连材料存在和不存在的情况下分别给动物接种多种消化道微生物的混合物，针对死亡率和脓肿形成进行评分，这一试验需达到一定的样本量，并采用恰当的试验方案，以确保试验结果具有统计学意义。（5）生殖/发育毒性研究当需进行生殖/发育毒性试验时，应使用两个种属的动物进行生殖/发育毒理学（畸型学）研究，评价防粘连材料对排卵/精子形成、受孕、胚胎-胎儿毒性和致畸的潜在影响。应对该类实验进行实验设计，以便保证产品在预期时点（排卵/受孕、妊娠早期和晚期）下能达到最大接触量，该最大接触量是按照ADME（吸收、分布、代谢和清除）得出的（见下文的代谢动力学）。（6）致癌作用/转移效应产品材料可能对恶性肿瘤的生长或转移有局部和全身影响。如果产品的组成成分之前未在腹腔或盆腔中植入过，或者有理由怀疑其中一种材料可能影响恶性肿瘤细胞的生长或转移，则应进行适当的试验。如果产品预期可用于癌症病人，则在临床前研究中应进行肿瘤学试验。否则，产品应禁用于已知或疑似恶性肿瘤病人。（7）代谢动力学研究应进行代谢动力学研究以确定产品的吸收、分布、代谢、清除的途径和机理及清除时间。如果产品能被代谢，或者转化成可引起毒性的分子实体，代谢动力学研究应明确每一种毒性成分随时间变化和清除情况。研究应一直进行到不再能检测到任何毒性成分为止。研究应清楚地表明毒性成分的最终去向。在进行临床研究前，代谢动力学或其他数据应证实任何潜在毒性物质都不会引起安全性担忧。（8）热原热原物质引