自主神经调节治疗心血管疾病的研究进展.

心血管自主神经调节治疗心血管疾病的研究进展自主神经系统又称植物神经系统，包括交感神经和副交感神经支配和调节机体各器官，血管，平滑肌和腺体的活动和分泌调节葡萄糖，脂肪，水和电解质代谢在中枢神经作用下调节睡眠和血压两个系统，两者既拮抗又协调的调节器官的生理活动红色为交感神经蓝色为副交感神经心血管系统自主神经调节交感神经副交感神经心脏正性频率负性频率正性传导负性传导正性肌力负性肌力增加心肌耗氧耗缩短心房不应期血管皮肤、粘膜、内脏血管收缩全身血管扩张血压血压升高血压降低对心血管自主神经功能的研究尚在早期阶段，如迷走神经刺激及交感神经消融。自主神经在心脏各部分布不均匀，窦房结和房室结丰富，心房次之，心室肌肉最少脑与心血管系统的联系高血压病人神经显著增加心衰患者血浆儿茶酚胺浓度预测患者死亡率心脏交感神经刺激增加房颤和心室颤动风险HanandMoe通过刺激交感神经显著增加了房颤及室颤的诱发率。人类调节自主神经的努力降低交感神经活性？增加迷走神经活性？人类调节自主神经的努力——β受体阻滞剂在治疗心衰、减少心源性猝死等疗效显著具有负性肌力、负性频率作用对糖脂代谢的影响内源性拟交感作用颈动脉体电刺激治疗高血压压力感受器产生的信号沿着神经通路传导到大脑，大脑通过调节交感神经活性及其他器官功能降低血压大量研究表明刺激颈动脉窦压力感受器对顽固性高血压来说是一种疗效好副作用低的降压治疗方案刺激颈压力感受器大脑自主神经系统抑制交感神经活性提高迷走神经活性心脏心率扩血管血管硬度尿量肾素分泌血管肾脏国外已经有超过300名高血压患者植入rheos高血压治疗系统,对顽固性高血压患者是一个福音。该设备能否通过改善人体自主神经系统治疗其他疾病也逐渐引起人们的重视322名病人参加、为期5年，假对照组，Rheos高血压试验的结果于2014年5月发表电刺激激活颈压力感受器单侧植入2mm直径电极小的颈部切口（2.5-5cm）射频遥控的可程序化操作个体化治疗植入颈动脉窦刺激器虽然有良好降压效果，但这些实验实验对象偏少、缺少对照组、非随机对照、手术相关并发症等，对降压的安全性和有效性评估有限，有待进一步研究调节自主神经探索——颈动脉体切除？结论高血压大鼠颈动脉体：大小增加活性增加（敏感性及张力性）颈动脉体消融改善血压英国布里斯托尔大学等机构研究人员在新一期英国期刊《自然—通讯》上报告，在动物实验中，研究人员将患有高血压的实验鼠体内的颈动脉体移除，结果其高血压症状明显好转。目前，研究人员已经启动一项有20名高血压患者自愿参与的临床试验，预计明年年初可以完成。调节自主神经的探索——RDN（导管介导的肾神经消融）该方法行肾脏去神经支配可以降低肾脏传出交感神经活性，这可以通过肾脏去甲肾上腺素释放量减少来证实RDN（导管去交感神经数）2007年首次应用于临床治疗难治性高血压以来，许多研究表明RDN治疗难治性高血压有效，人们对这项技术寄予厚望SYMPLICITYHTN-1和HTN2均在治疗难治性高血压的有效性和安全性方面取得可喜的成果SYMPLICITYHTN-3：多中心、随机、假手术对照研究，共纳入535名严重顽固性高血压患者。6个月后，肾脏去神经术组平均收缩压降低14.13mmHg，对照组平均降低11.74mmHg，两组无统计学差异。24小时动态收缩压的改变同样无统计学差异（肾脏去神经术组平均减少6.75mmHg，假手术对照组平均减少4.79mmHg）。无显著差异！但是：SYMPLICITYHTN-3的研究结果一石激起千层浪SYMPLICITYHTN-3——RDN技术的清醒剂•在进入临床运用之前对新医疗设备进行双盲的对照研究的重要性•该设计也有不足：参与手术人过多，医生经验不足•目前RDN程序缺乏消融的靶标：1.虽然希望破坏在血管周围的交感神经，但实际消融的是血管内膜2.由于不知道神经的分布和实际深度，目前的螺旋消融存在一定的盲目性3.对较深的神经无法达成有效消融调节自主神经的探索——RDN潜在的应用领域顽固性高血压心律失常心力衰竭糖代谢紊乱慢性肾病睡眠呼吸暂停综合症多囊卵巢综合症肥胖*********方法改良肾脏去神经术是安全的，与假手术组相比任何原因死亡、终末期肾脏疾病、栓塞事件以及肾动脉或血管并发症等复合主要安全终点事件发生率无差异。肾脏去神经术影响巨大，其潜在获益被推广到糖尿病、心衰、心律失常和慢性肾脏病等交感神经高度兴奋的疾病。许多公司开始进军传统射频消融系统领域，而另外的开发超声、微波、乙醇等领域其它导管设计和能源探索目标：减少血管壁损伤、提高治疗反应率超声可能是RDN较理想的消融能源------热核可控制在血管外膜及邻近脂肪中超声能量实现对心肌组织的无创消融（IntJCardiol.2013;166:e28-30）临床批准HIFU仪器FIM临床试验注册号ChiCTR-ONC-13003231第一个无创治疗顽固性高血压的可行性试验主要观察术后六个月诊室和动态血压变化自主神经调节的探索——降低交感活性治疗心律失常(交感神经切除术)1973年，Schwartz在一名反复晕厥和心脏骤停患者中行左心交感神经切除术（LCSD），随访41年患者没有出现心脏事件自主神经调节的探索——降低交感活性治疗心律失常Schwartz也发现LCSD在治疗心梗后心律失常也有疗效1992年他报道了一个多中心的临床研究，把心梗后具有高致命性心律失常风险的患者随机分为安慰剂组、β受体治疗组以及LCSD组，后两组都能把2年猝死风险从22％降低到3％Schwartz2004年报告了147例LQTS手术结果：术前99％的患者有症状，48％出现心跳骤停，75％接受过β-BR后仍有症状。LQTS患者手术后46％的患者症状完全消失，心脏事件发生率降低了91％（p0.001）。但也同时提示该方法并不能百分之百避免死亡，起博器仍是挽救生命的最可靠保证。自主神经调节的探索——降低交感活性治疗心律失常当LCSD对抑制是室性心动过速无效时，双侧心脏去交感神经术（BCSD）治疗室性心动过速是一个备选方案，多种证据提示BCSD具有抗心律失常作用。•41名患者，反复发作室速电风暴。•ICD电击次数从术前平均19.6(20±19)降低到术后2.9(2±30（P0.001）90%的患者在ICD电击明显减少。•双边CSD分别减少48%的患者ICD电击，比单侧CSD更有益人类调节自主神经的努力——迷走神经刺激能显著改善慢性心力衰竭大鼠的长期生存期自主神经功能失衡是心衰的重要特征之一，表现为交感神经活性过高和副交感神经活性受抑，自主神经功能失衡伴随心衰的始终。现有的证据显示，迷走神经刺激器械治疗有着良好的发展前景。已研制成功的迷走神经刺激的装置主要有三种：脊髓电刺激（SpinalCordStimulation,SCS）、迷走神经刺激（VagalNerveStimulation,VNS）和压力感受器刺激（BaroreflexStimulation,BRS）。自主神经调节的探索——脊髓电刺激脊髓电刺激（SpinalCordStimulation,SCS）：局麻的条件下，将电极植入硬脊膜外腔T1-T2的水平目前已开展了多项多中心临床研究，以DEFEAT-HF研究的规模最大，该研究在美国和欧洲30个中心入选250名患者，将左室容积的变化作为观察的一级终点阴性结果人类调节自主神经的努力——迷走神经电刺激治疗心衰VNS工作方式：•通过双极电极感知心腔内心电活动，并在R波后一定的延迟期内发放电刺激。•心率下降到预定最低频率以下，刺激器即自动停止神经刺激以免心率过慢。BNS装置：迷走神经电极、标准心内电极和脉冲发生器所组成，如图人类调节自主神经的努力——迷走神经电刺激治疗心衰2014ESCNECTAR-HF实验结果：6个月时，迷走神经刺激组（VNS组）未能改善患者的心脏重构指标（LVESD、LVEDD、LVESV和LVEDV）和功能相关指标（LVEF）但与对照组相比生活质量明显改善（明尼苏达心衰生活质量量表[MLHFQ]和NYHA功能分级）,未发现相关不良反应NECTAR-HF试验显示迷走神经刺激无效，主要是右侧。2014ESCANTHEM-HF实验结果:60例慢性症状性心力衰竭患者,LVEF40%结果显示：使用VNS治疗系统6个月后，LVEF从32.4%增加到37.2%（P0.01）70%的患者NYHA心衰分级得到改善（至少1级，P0.0001），没有患者出现病情恶化；患者6分钟步行试验结果较基线时增加了56m（P0.0001）心率减慢每分钟心跳减少了3.9次（P0.005）ANTHEM-HF试验显示迷走神经刺激治疗心衰具有明显疗效，而且左、右迷走神经刺激都是有效的未设置对照组人类调节自主神经的努力---------正在进行的研究INOVATE-HF研究：拟入选650名NYHAⅢ级心衰患者，以3：2的比例将患者随机分入VNS治疗组和常规治疗组，设定至少随访1年，最终结果预计2017年公布。人类调节自主神经的努力---------压力感受器刺激BRS装置目前已发展至第二代（CVRxRheos系统），主要由脉冲发生器和一根电极两部分组成，如图5-4-4所示。脉冲发生器发放冲动后，经电极传导至颈动脉，刺激压力感受器，压力感受器将信号传送至大脑，大脑随之对心脏进行调节。除心脏外，BRS亦有血管和肾脏的多重效应。人类调节自主神经的努力---------刺激颈动脉窦压力感受器治疗心衰初获成效•纳入标准：NYHAIII级心衰；LVEF≤35%；患者需接受长期稳定指南推荐的药物治疗。。。•一般资料：146例患者，平均年龄65岁，LVEF：25%；86%的患者接受了ICD，32%患者接受了CRT；79%接受了ACEI/ABR，86%接受了β-BR•结果：NYHA等级改善（55%vs.24%，p=0.002），6分钟步行距离增加（59.6vs.58.1m，p=0.004），因心衰入院次数的变化分别为-0.49和0.05（p0.05）•结论：压力感受器刺激加药物治疗对慢性收缩性心衰患者的效果优于单纯最佳药物治疗人类调节自主神经的努力---------不应期刺激工作方式感知R波后30ms(心室有效不应期内)发放较强的心室刺激脉冲，脉冲电压7～10V，脉宽5～20ms。人类调节自主神经的努力---------不应期刺激术植入手术首先在右心室植入双极刺激电极导管。电极植入最佳刺激部位依次是右心室流出道、右心室心尖部、右心室游离壁。需要时植入常规右房、右室起搏电极。两根电极导线头端应该相距2cm以上。人类调节自主神经的努力---------不应期刺激术临床应用2004年Poppone首次报道18例心力衰竭患者接受不应期刺激治疗结果：(1)室壁收缩运动增强，尤其刺激电极邻近部位的心肌更明显；(2)双室不应期刺激对提高心肌dp/dtmax的作用优于CRT；(3)无致心律失常作用。Firsthumanchronicexperiencewithcardiaccontractilitymodulationbynonexcitatoryelectricalcurrentsfortreatingsystolicheartfailure:mid-termsafetyandefficacyresultsfromamulticenterstudy.JCardiovascElectrophysiol.2004Apr;15(4):418-27.人类调节自主神经的努力---------不应期刺激术入选54例患者，平均随访33.1月，结论：对于常规治疗反应不佳的心衰患者，CCM治疗是安全有效的可选方案之一，长期观察未见相关不良反应。人类探索心血管自主神经调节治疗心血管疾病的方法才刚开始，很多新的方法仍需要进一步大量的多中心随机对照实验来证实。ThankYou!