良性恶性内分泌及甲状腺肿瘤

良性、恶性内分泌肿瘤的鉴别及甲状腺肿瘤病理诊断中的若干问题北京医院病理科刘冬戈杜俊乔旭柏张伟于启良性、恶性内分泌肿瘤的鉴别长期以来浸润和/转移作为恶性内分泌肿瘤的惟一标准，近年来人们试图寻找一些临床病理、免疫组化、分子生物学和分子遗传学等指标，鉴别内分泌肿瘤的良、恶性一、临床病理：Glody等（2001年）提出恶性嗜铬细胞瘤的特点是病程短，体积大和位于肾上腺外。Thompson（2002年）提出对各项组织学指标进行记分：大细胞巢或弥漫性生长（大于肿瘤体积的10％）2分；中心或融和性坏死2分；细胞密集2分；细胞单一性2分；梭形细胞2分；核分裂＞3/10H2分；不典型核分裂2分；浸入脂肪组织2分；浸犯血管1分；浸润包膜1分；明显的核异形性1分；核深染1分。＜4分，良性；＞4分，提示恶性。Wick（2001年）认为恶性胰内分泌肿瘤的指标为：肿瘤直径≥3厘米；核分裂≥2/10h；不典型核分裂；明显的核异形；浸犯血管、神经和邻近器官。二、免疫组化：文献上报道用于内分泌肿瘤良、恶性鉴别的抗体：Ki67,P53,MDM2,cyclinD1,bcl-2,P21,P27,P16,PRB,Her-2/neu,TopoisomeraseⅡα，Survivin,E-cadherin,s-100,CK等。但仅P53,Ki67有一定的意义。Salmenkivi等（2001年）报道恶性和交界性嗜铬细胞瘤tenascin强阳性；良性为弱阳性或阴性；正常肾上腺组织为阴性。三、流式细胞术分析DNA倍体多数研究显示恶性内分泌肿瘤为非整倍体，而良性的二倍体多见。DNA倍体结合Ki-67对预后有一定参考价值四、基因异常：1、H-ras,c-myc癌基因扩增。2、P53,pRB基因突变。五、分子遗传学：用比较基因组杂交（comparativegenomichybridization,CGH）技术检测内分泌肿瘤整个基因组拷贝序列的增加和丢失，鉴别良、恶性内分泌肿瘤。例如Speel等（2001年）：良、恶性肿瘤染色体异常有明显差异为3；8.4，3p和6q丢失以及17p,20q增加与恶性有关。Sidhu等（2002年）：良、恶性CGH改变的比例为7.6：1.1。到目前为止尚未找到特异性的鉴别肿瘤良、恶性和预后的指标，大量的研究工作有待进一步开展。甲状腺肿瘤病理诊断中的若干问题有关的主要疾病结节性甲状腺肿肿瘤（甲状腺癌等）甲状腺炎甲状腺功能亢进标本类型肿物摘除腺叶切除峡部切除次全切除全甲状腺切除操作步骤外形观察切面观察切片取材外形观察和描述标本称重和测量外表观察检查是否存在甲状腺以外的组织——背面有无甲状旁腺、淋巴结；正面是否附带骨骼肌解剖定位，沿腺叶的长轴纵向平行切5mm的薄片外形观察表面的形状——正常、变形，是否对称三维长度肿大——弥漫型、结节性、肿物突出色泽质地——实性、囊性被膜是否完整囊肿，囊肿破裂，纤维性粘连切面观察弥漫性病变多灶性病变局灶孤立性病变弥漫性病变甲状腺是对称，还是不对称累及病变局限于甲状腺，还是扩展到被膜以外的周围软组织中病变色泽，质地软、中等还是坚硬的多灶性病变结节、囊肿、肿瘤的数目，大小、部位，与切缘的距离色泽，质地——实性、囊性、囊-实性（两者比例），有无纤维化包膜——完整与否、厚度，浸润范围囊壁光滑、乳头样物及其所占比例囊内容——胶样物、出血、坏死、钙化孤立性病变大小、部位，是否有包膜——完整、厚度仔细寻找有无多灶性病变存在注：轻柔地触摸切面，有时可以发现肉眼观察中不易被发现的小而硬的癌灶切片取材弥漫型或炎性病变每叶——取3块峡部——取1块囊性肿物光滑性囊壁——1块囊壁粗糙（乳头状生长）——酌量取材，至少1～2块取材应包括囊周甲状腺组织实性肿物直径5cm者，应全周长取材（包括了肿物的整个边界）直径5cm者，其直径每增加1cm增加1块取材。应有尽量多的取材包括肿物的包膜（或边缘）及其周围组织多结节性病变每个结节（直至5个结节）至少取材1块应有尽量多的取材包括结节的包膜（或边缘）及邻近的甲状腺组织大的结节取1块以上恶性肿瘤肿瘤取3块（包括边缘和邻近的甲状腺）非肿瘤性区域的甲状腺组织取3块分别取切缘关于甲状旁腺和淋巴结甲状旁腺（若有，包括可疑者）：全部制片若手术医师已将淋巴结分组剖离并予标记，经描述纪录后按原有标记分组编号，同时仍须在标本中细心寻找其他淋巴结应将全部淋巴结取材结节性甲状腺肿与甲状腺腺瘤：1、多发，2个以上；2、多无完整包膜；3、结节大小不一；4、继发性改变常见，如炎、变性等；5、结节周围有非毒性的甲状腺肿。其中3、5较重要。CarcinomasofthyroidEpidemiologyUpdatedonhistologicalClassificationMolecularbiologyEpidemiologyofthyroidcancerMostcommonendocrinemalignancyThyroidcanceraccountsforapproximately1%ofallmalignanciesindevelopedcountriesEstimatedannualincidenceof122,000casesworldwideIn2000,1060(285menand775women)patientshavethyroidcancersinAustraliaThecancerincidenceinfemalesisthe10thinQueenslandAge-standardisedincidenceratesforthyroidcancerincreasedby6.0%perannumformalesand3.8%perannumforfemalesPathologicalreview895primarythyroidcancerpapillarycarcinoma73%lymphoma&sarcoma3%othercarcinomas1%medullarycarcinoma3%undifferentiatedcarcinoma4%poorly-differentiatedcarcinooma2%follicularcarcinoma14%ProblemsindiagnosisofthyroidcancersHeterogeneousgroupofdiseasesLackofexperienceofmanypathologistsLackofconsensusbetweenexpertsCarcinomasPapillarycarcinomaFollicularcarcinomaPoorly-differentiatedcarcinomaUndifferentiated(anaplastic)carcinomaMedullarycarcinomaOthercarcinomasPapillarycarcinomaMostcommonthyroidcancerMaybeassociatedwithradiationexposureMostpapillarycarcinomagrowsslowlyandmaybeanincidentalfindingSpreadbylocalinfiltrationandlymphaticUsuallyfavorableprognosis甲状腺乳头癌与乳头状增生：甲状腺乳头癌的组织学特征：乳头细长、多分枝、上皮排列不整、极向紊乱、细胞大、核重叠、核内假包涵体、毛玻璃核、沙砾体。和乳头状增生的鉴别要点：1、宽乳头，分枝短，间质混有滤泡结构。2、细胞小，单层，排列整齐，极向一致。3、核形规则，无核内假包涵体、毛玻璃核、核沟及沙砾体。4、无包膜侵犯。5、周围多为弥漫性甲状腺肿。甲状腺乳头癌的组织学变型：1、甲状腺乳头微癌（Papillarymicrocarcinoma）直径＜1cm，预后好。2、有包膜变型（Encapsulatedvariant）有典型甲状腺乳头癌的组织学形态，有完整包膜，预后好。3、滤泡性变型（Follicularvariant）有典型甲状腺乳头癌核的特征性改变，完全或几乎完全由滤泡组成。常多中心，无包膜或包膜不完整，滤泡不圆，呈长形，似管状腺，衬覆滤泡的细胞排列不规则，可形成皱襞、脊、出芽等。预后同典型甲状腺乳头癌。4、弥漫硬化性变型（Diffusesclerosingvariant）明显纤维化，有乳头形成，有鳞化，预后比典型甲状腺乳头癌差。5、嗜酸细胞型（Oxyphiliccelltype)瘤细胞浆呈嗜酸性，核的改变与典型甲状腺乳头癌相同。预后同典型甲状腺乳头癌。6、高细胞变型（Tallcellvariant）30％-70％瘤细胞高度超过宽度二倍，瘤细胞浆呈嗜酸性，核的改变与典型甲状腺乳头癌相同，核位于基底部。肿瘤常大于5厘米，中老年人多见。预后比典型甲状腺乳头癌差。7、柱状细胞变型（Columnarcellvariant)瘤细胞高度更高，瘤细胞浆淡染或透明，有核下空泡，核的改变与典型甲状腺乳头癌有差异，核位于基底部。类似内膜样腺癌或结肠腺癌。中老年人多见。预后比典型甲状腺乳头癌差。8、实性/小梁状变型（Solid/trabecularvariant)70％-100％瘤细胞排列呈实性/小梁状，瘤细胞呈多边形或拄状，核的改变与典型甲状腺乳头癌相同。预后同典型甲状腺乳头癌或稍差。9、透明细胞型（Clearcelltype)瘤细胞浆呈透明样，少见，预后同典型甲状腺乳头癌。10、结节性筋膜炎样间质变型（Variantwithexuberantnodularfascitis-likestroma)间质高度增生，由梭形细胞和纤维黏液样基质组成，类似结节性筋膜炎。预后同典型甲状腺乳头癌。11、Warthin瘤样变型（Warthintumor-likevariant)瘤细胞浆嗜酸性，呈立方形或较高，核的改变与典型甲状腺乳头癌相同，乳头中心纤维血管轴心有大量淋巴细胞和浆细胞。预后同典型甲状腺乳头癌。12、筛状-桑椹状变型（Cribriform-morularvariant)少见，有典型的乳头和由乳头融和形成的筛状结构，瘤细胞可形成实性巢，似桑椹状，核的改变与典型甲状腺乳头癌相同。预后同典型甲状腺乳头癌。13、去分化变型（Dedifferentiatedvariant)乳头状癌伴有低分化或未分化癌成分。预后极差。甲状腺乳头癌的预后因素：1、年龄和性别：大于40岁，男性比女性预后差。2、大小和数目：大于5厘米，易复发，预后差；小于1.5厘米，预后好。多灶，淋巴结和肺转移机会多。3、包膜和边缘：有包膜或边界清楚预后好。4、甲状腺包膜：腺外型比腺内型预后差。5、转移：颈淋巴结转移对预后影响不大，远处转移预后差。6、组织学特点：分化差，有血管侵犯预后差。7、组织学变型：预后好：甲状腺乳头微癌，有包膜变型。预后较好：滤泡性变型，噬酸细胞型，透明细胞型，结节性筋膜炎样间质变型，Warthin瘤样变型，筛状-桑椹状变型。预后差：弥漫硬化性变型，高细胞变型，拄状细胞变型，实性/小梁状变型和去分化型。甲状腺滤泡癌少见，不足10%左右，包膜浸润、穿透包膜以及侵及包膜内外静脉。FollicularcarcinomaPrognosisnotasgoodaspapillarycarcinomaPronetovascularspreadVariant–oxyphilic(Hurthle)cellcarcinomaPrognosticimportantsubgroups–minimallyinvasive(encapsulated)Follicularcarcinoma–minimallyinvasive–partiallyinva