艾滋病治疗研究进展

艾滋病治疗研究进展院系:数学系姓名：周立超班级:2013级金融与财务外包1班学号：2013065147自1970年人类出现首例爱滋病感染以来，艾滋病以惊人的速度在全球的迅速蔓延传播,，人类正受到艾滋病病毒的严峻挑战，对人类构成了严重的威胁。但是，科学家自始至终从没有放弃对艾滋病治疗的研究，并通过各种方法和手段，包括抗病毒疗法、治疗性疫苗和基因治疗，还有我国传统的中医治疗，都很有可能成为治疗爱滋病的有效手段，我相信在不久的将来人类必将战胜这个“世纪之病”。【关键词】：爱滋病，抗病毒、疫苗、基因和中医治疗这篇文章通过对这些方法和手段的详细介绍，来让人们更加深入的了解爱滋病病毒是通过什么方法和手段来侵入人体T细胞，破坏人体免疫系统，以及我们可以通过什么方法和手段来阻止艾滋病病毒的侵入，来达到预防和治疗爱滋病的目的。1抗病毒治疗抗病毒治疗法又叫“鸡尾酒疗法”，现称为“高效抗逆转录病毒疗法”，【包括“逆转录酶抑制”、“蛋白酶抑制”以及“融合酶抑制”这三种疗法。下面将作详细介绍。1.1逆转录酶抑制剂[1、2、3]逆转录酶抑制剂包括“核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)”和“非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)”，其中NRTIs通过对阻断病毒RNA基因的逆转录，即阻断病毒的双股DNA的形成，使病毒失去复制的模板。此类药物首先进入被感染的细胞，然后结合到病毒DNA链的3ˊ末端，则病毒不能再进行5ˊ到3ˊ磷酸二酯键的结合，竞争性抑制艾滋病病毒逆转录酶活性，可导致未成熟的DNA链合成终结，从而使病毒复制受到抑制。这些药物包括齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司坦夫定、拉米夫定、阿巴卡韦等，但这些药物也有一定的耐药性，主要包括逆转录酶对底物的识别机制及对核苷(酸)类抑制剂的切除反应,并且核糖核酸酶氨活性对耐药性的产生也有一定的影响。而NNRTIs是一类在结构上差异很大，但作用机制相似的化合物。NNRTIs能与HIV－1RT特异性结合，结合位点与底物结合位点不在同一位置，因此NNRTIs对RT的抑制为非竞争性抑制。NNRTIs对细胞的毒性很小，而且在极低的浓度时也能抑制HIV－1的复制。这些天然药物主要包括nevirapine，delavirdine和efavirenz，但这些药物容易使HIV1RT产生突变，因为HIV－1RT的NNRTIs结合部位周围氨基酸残基很容易产生突变，形成抗性，因而限制了NNRTIs抗病毒潜力的发挥。1.2蛋白酶抑制[4]蛋白酶根据其作用机制不同分为4种:丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶，金属蛋白酶和天冬氨酰基蛋白酶。而HIV蛋白酶属于天冬氨酰基蛋白酶，是由含99个氨基酸的多肽链形成的C2对称的均二聚体，其天然产物包括浅蓝菌素、锌和利用体外药物模型筛选的天然产物,利用体外药物模型筛选的天然产物一直是药物或其前导物的主要来源，其以短肽为底物作酶促反应，然后根据底物的有无标记和标记物的特点分别进行HPLC、放射性、荧光分析或ELISA检测，从而可以得到一些有抑制HIV蛋白酶活性的物质。除此之外还有以以底物为基础设计的HIV蛋白酶抑制、还原酰胺、次磷酸酯、α，α-二氟酮等HIV蛋白酶抑制剂。这些酶的特异性裂解活性对该病毒复制周期正常运转和病毒毒粒成熟至关重要，是病毒复制必需的酶，可以作为抗HIV的药物靶点。1.3融合酶抑制剂[5]众所周知，HIV主要有两个亚型（HIV-1HEHIV-2），其中HIV-1表面的糖蛋白gp160在病毒与细胞融合过程中起重要作用。gp160首先在细胞蛋白酶催化作用下裂解为gp120和gp41两个功能片段，gp120的主要功能是与辅助T淋巴细胞、巨噬细胞及树突状细胞表面的CD4蛋白及趋化因子周倜结合，引发病毒与细胞的粘附作用。现可设计的多肽类细胞融合酶抑制剂可阻断gp160的裂解，封闭gp120和gp41或抑制其相应受体和辅助受体的活性，即可达到抑制病毒与细胞融合的目的。由于逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制的一些毒副禁忌证，而且融合酶抑制剂分子量小、结构简单、生物毒性低和作用效果明显等优点，现已成为成为继逆转录酶、蛋白酶、整合酶作用靶点之后又一个新型的药物靶点，为抗AIDS药物的开发与研究开辟了一个崭新的领域。2爱滋病疫苗从疫苗的存在形式上看,可供选择的HIV候选疫苗包括下列几种:传统疫苗(灭活疫苗和减毒活疫苗)、合成肽和蛋白亚单位疫苗、DNA疫苗以及载体疫苗。2.1传统疫苗[6]传统疫苗包括灭活疫苗和减毒活疫苗，其中灭活疫苗是HIV病毒经灭活处理，使其失去感染性但保留免疫原性而制得的疫苗。其优点是以完整的病原体颗粒同机体的免疫系统发生相互作用，产生的免疫应答强而全面，且制备简单。但研制较困难。原因是灭活过程不安全，且灭活后病毒的核酸仍完整，另外培养成本一也很高。所以目前灭活疫苗一般只用于HIV感染者。而减毒活疫苗是将HIV在体外或动物体内内长期传代，也可用人工方法讲一些重要基因去除缺失或造成功能丧失，使其失去致病性，但其制备方法也难保安全性，目前仍处于研究状态。2.2合成肽和蛋白亚单位疫苗合成多肽疫苗是运用肽合成技术制备的一种高纯度制品。肽合成技术在确定HIV蛋白的功能区和定位抗原决定簇过程中发挥了重要作用，能刺激人体免疫反应，可通过化学反应制备，目前也处于研究之中。蛋白亚单位疫苗可用细胞系或酵母重组表达出具有HIV膜蛋白基因的HIV疫苗，但其引起的体液免疫对病人体内分离的临床毒株无效或效果差，所以目前研究的目标主要集中于提高已确定的膜蛋白上存在的保守中和表位的免疫原性。2.3DNA疫苗它是一种直接将编码某种蛋白的外源基因导入人体和动物体内，借机体的细胞表达出模仿真病原体抗原的一种疫苗。DNA疫苗得益于基因工程技术，属于基因治疗的中的一种，下面是基因治疗将做详细介绍。2.4载体疫苗载体疫苗是以病毒或细菌作为载体来表达外源免疫基因的疫苗。而HIV载体疫苗包括豆苗病毒、腺病毒、脊髓灰质炎病毒和卡介苗等。其中豆苗病毒和卡介苗属于复制缺陷型疫苗，一般认为复制缺陷型安全性较好但其免疫原性不够强，其诱导能力差，免疫不持久，这些问题有待克服。尽管爱滋病疫苗研究已取得了较大进展，但还未在临床试验中真正能起保护作用的疫苗，艾滋病疫苗仍面临着前所未有的挑战。现国际间已加强了合作，并探讨吸引和企业参与HIV疫苗研究新机制，而我国也把研制艾滋病疫苗当作国家重点支持项目，把攻克艾滋病疫苗做出中国应有的贡献。3基因治疗基因治疗是将抗病毒基因导入患者的细胞内，赋予患者新的抗病机能，它包括目的基因的选择与克隆、载体的构建与包装及受体的选择与转入等。3.1抗HIV基因[7、8]现研究最多的抗-HIV基因是反义核酸和核酶，其中反义核酸反义核酸是互补于mRNA的RNA或DNA，在细胞内形成部分双链，阻碍mRNA的剪接、运送和翻译，降低mRNA的稳定性，从而影响基因的构成。有一些科学家做了相关抑制HIV实验，但由于受调控水平的限制或者由于反义RNA量的不足，而导致失败，但现最需解决的问题是反义核酸的专一性和进入靶细胞之前的降解。核酶是一种具有核酸内切酶活性的RNA分子，可特异性地切割靶RNA序列。它最初由Haseloff在研究烟草病毒时发现的，迄今，人们发现的核酶有六种类型，但从结构上看主要分为两大类：锤头状核酶和发夹状核酶。核酶的优点是序列特异性；不编码蛋白质，无免疫原性；可以重复使用。使其在基因治疗领域中倍受青睐，其研究进展也相当迅速。但核酶的稳定性较低，生理条件下反应速度缓慢是其用于抗-HIV的不足之处，同时对它在机体内是怎样被转录的和转录后抗RNase的能力还需做进一步的探索。3.2基因疫苗[9]与传统疫苗相比，DNA疫苗具有制备简单、可塑性大、生产工艺简单、成本低等优点。但其最大的优点在于疫苗抗原可以在人体靶细胞内天然表达。科学家曾经用人猿做过试验，方法是肌内接种100μg质粒pm160,产生了高滴度的抗体，该抗体在体外能中和HIV-1的感染。接种后T淋巴细胞明显增殖。证明了类人猿能通过接种质粒pm160产生非常强的特异性CTL应答，所有的类人猿都有不同程度的抗感染能力，其中一组取得了100%的抗感染力。此结果说明DNA疫苗接种技术不仅可预防艾滋病，同时可产生T杀伤细胞清除体内的感染病毒细胞以达到治愈的目的。但目前DNA疫苗的出现才在近几年出现，出现的问题还需进一步观察。4中医治疗艾滋病[10]4.1研究发现，一些中药能够以HIV复制生命周期中的不同阶段为靶点而干扰HIV复制，包括吸附、融合、逆转录、整合、转录、翻译、释放、组装、成熟(在蛋白酶作用下将新生成的多肽链切割成组装具有感染力新病毒所需要的片段)，从而抑制HIV在体内的增殖。如黄连、紫草、丹参、五味子、黄芩、天花粉、甘草和姜黄等有抑制HIV逆转录酶活性的作用；乌梅、石榴皮、鸦胆子、黄芩、槐花、蒲公英、射干、知母、黄连、淫羊藿、白花蛇舌草、黄柏、桔梗和牡丹皮等可抑制HIV蛋白酶活性；还有一些中药能够提高机体免疫。现这篇文章我将介绍几种中药抗HIV作用机制。4.2甘草甘草有很强的抵抗病毒的作用，其主要抗病毒活性成分为甘草酸。日本学者、SasakiH、TakeiM等人实验发现，甘草酸可抑制HIV的复制。其作用机制是甘草酸能够阻断HIV与宿主细胞表面辅助受体CCR5CX．CR4的结合，通过抑制酪蛋白激酶2对HIV逆转录酶和蛋白酶的磷酸化而抑制这2种酶的活性-5I6]。据报导，甘草酸还可通过抑制NF和LT的结合而抑制LTR所调节基因的表达，阻断HIV基因的转录。4.3黄芩先研究证明黄芩的抗HIV作用主要归功于其活性成分黄芩苷和黄芩素。黄芩苷可抑制T细胞C8166中HIV的复制和在浓度200g/ml抑制重组HIV逆转录酶活性。而黄芩中的另外一种活性成分黄芩素，当浓度为2s/ml时，可抑制HIV逆转录酶活性达90％以上，而且黄芩素能够与HIV整合酶催化核心区的疏水区域结合，从而引起整合酶构象发生变化失去活性4.4天花粉天花粉具有清热泻火、生津止渴和消肿排脓的功效，其含有的一种蛋白质，叫核糖体失活蛋白，即天花粉蛋白(TCS)，可抑制被感染的淋巴细胞和单核巨噬细胞中HIV的复制。5结语[11]综上所述，AIDS作为一个世界难题,各国学者在不断的探索其治疗方法,其中HIV的基因治疗是最令人瞩目最有可能在未来成为治疗艾滋病的利器，因为像抗病毒治疗存在治疗费用过高，副作用大，且不能根治令不少患者望而却步，抗病毒药物的综合治疗在于杀死艾滋病病毒，而基因则通过基因改造的方法，讲基因治疗载体打入人体细胞，使人体细胞获得对抗艾滋病病毒的能力，且安全有效。不过我国的中医治疗也是未来治疗的好方法，针对机体的整体状况辨证论治,通过增强机体免疫功能,抑制HIV病毒,从而减轻和缓解临床症状,延长患者生存期,达到带病生存的目的;我们可以在实践中探索攻克这一世界顽疾的方法。