英国发布新黑色素瘤诊治指南

英国发布新黑色素瘤诊治指南人民网伦敦8月2日电据每日电讯报报道，英国国民医疗保健系统日前发布了新的黑色素瘤诊治指南。黑色素瘤是最致命的皮肤癌，在英国属于第三个最常见的皮肤癌，但因病死亡人数比所有其他皮肤癌的总和还要多。据英国癌症研究院的调查，2012年英国有超过2000人死于黑色素瘤。在过去的30年中，英国恶性黑色素瘤患病比率在10种最常见的癌症中上升最快。新指南建议使用皮肤镜来评估所有的棕色或黑色的皮肤斑点，并着重于为患者提供更好的信息以及改善后续服务。希望通过一系列措施解决黑色素瘤诊治的地区间的巨大差异。专家指出，每年此时人们都希望在户外去享受阳光，但是为了保护皮肤的健康安全，建议使用防晒系数高的护肤产品，在上午11点至下午3点待在阴凉处确保不被晒伤，同时最好戴上帽子、穿好T恤并戴着太阳镜。（璗译）黑色素瘤诊疗策略导读：2015年，黑色素瘤的研究进行的如火如荼，国际上几项重要研究已经在进行中，CCMTV-临床频道特邀北京大学肿瘤医院副院长郭军教授就2015年黑色素瘤诊疗热点进展取得了哪些新的突破进行汇总。嘉宾：北京大学肿瘤医院，副院长，郭军教授1、2015年黑色素瘤在全球范围内的突破2014年报道PD-1单抗（pembrolizumab、nivoumab）从治疗黑色素瘤的二线上升到了一线地位。而2015年最重要的报道是PD-1单抗联合CTLA-4抗体Ipilimumab（伊匹)的研究，这是一项Nivolumab联合Ipilimumab治疗晚期黑色素瘤的III期对照研究，研究结果证实，用于晚期黑色素瘤的治疗，联合治疗优于单药治疗，并且明显提高了晚期黑色素瘤患者的治疗有效率（从40%上升至70%以上），更多的延长了PFS（从7~9个月延长至11个月）。因此，联合有更多的优势。值得注意的是，该研究结果显示治疗带来的副作用也增加了，3~4级的毒副作用占55%，因此，联合用药时应该注意到副作用的问题。此外，肿瘤PD-L1表达的高低也决定了药物的选择。而未来需要继续研究的内容之一是如何进行药物联合。在2015年最新的美国旧金山国际黑色瘤年会中，公布了pembrolizumab联合低剂量ipilimumab治疗黑色素瘤的效果不错，而且副作用降低，这也是未来研究的方向之一。PD-1联合ipilimumab，与联合其他如靶向药物、以及一些疫苗等，究竟哪些的联合更好，这也是未来一个重要的研究方向。2、靶向治疗在黑色素瘤治疗方面继续高歌猛进过去，威罗菲尼在黑色素瘤领域创造了第一个神话，对于化疗率只有7%的恶性肿瘤患者，以及有BRAF突变的患者，单药威罗菲尼的治疗有效率就可以达到50%以上，这简直就是黑色素瘤治疗界的神话。接下来可以缔造神话的希望，我们寄托于COMBI-d和COMBI-v这两个研究上。2015年报道了COMBI-d的研究，即dabrafenib加trametinib（曲美替尼）对dabrafenib的对照研究，研究结果显示有效率达70%以上，而且PFS大大延长；该研究也证实对于BRAF突变的患者，可以首选dabrafenib联合trametini。因此，单药使用的几率越来越小，不但是因为有效率、PFS和OS等延长，此外，这种联合导致治疗带来的副作用也明显的降低了，这在过去的化疗年代是不太容易想象的，当时普遍认为，两药联合使用会使副作用增加。但是在分子靶向治疗的年代，在黑色素瘤治疗领域联合之后的副作用减轻了。未来，在BRAF突变的肿瘤中，联合治疗肯定会是更多的应用方式。3、溶瘤病毒的研究进展溶瘤病毒的研究在2014年已经开始报道，T-Vec是FDA批准的首个溶瘤病毒疗法。今年的主要进展是T-Vec联合PD-1抗体治疗黑色素瘤也取得了非常不错的结果。溶瘤病毒诱导的是一个全身的免疫反应，PD-1去掉了限制抗免疫反应的刹车，这样的一种联合不管是从理论还是实践上可能会更加合理，未来，这一方面还会有更多的研究。4、黑色素瘤的药物治疗研究转向联合今年值得重视的是很多研究开始转向联合，如PD-1单抗联合靶向治疗，如BRAF突变的患者，PD-1单抗联合dabrafenib加trametinib，这样的研究，目前正在如火如荼的进行中，我们也非常期待结果的呈现。我希望我们中国的PD-1研究能够尽快的开始，也希有机会把我们亚洲的黑色素瘤的结果尽快呈现于世。一个遗憾事情是，在2015年，国外报道了有关黏膜黑色素瘤的相关研究。亚洲人的黏膜黑色素瘤占25%，而欧美人的黏膜黑色素瘤仅占1%，但是因为我们没有PD-1的临床研究，这项结果的由国外的专家学者报道出来，对我们来说是一大遗憾。因此，我们非常希望能够尽快开始中国的或者亚洲黑色素瘤的PD-1治疗研究。目前，国际上另一个比较重要的研究是，对于BRAF突变的患者，应该先用dabrafenib加trametinib还是先用PD-1，或者先用PD-1加伊匹？针对这样的研究已在进行中，我们期待结果的报道。总之，2015年黑色素瘤研究取得了很多新的进展和突破，对于从事黑色素瘤治疗的临床医生来说，这都是一些振奋人心的消息，这些研究将加强医生手中治疗黑色素瘤这个顽敌的武器，未来我们也将有更多机会让黑色素瘤患者得到长期的生存，生活质量获益。ESMO2015指南：黑色素瘤的诊断、治疗与随访以证据为基础的ESMO临床实践指南致力于为医疗工作者提供标准的治疗推荐，2015最新黑色素瘤指南出炉。恶性黑色素瘤在欧洲地中海国家发病率3~5/100000人年，而北欧国家为12~25/100000/年。遗传学易感人群紫外线（UV）暴露增加是导致黑色素瘤发生率增加的原因之一，近年死亡率持续稳定，但老年男性除外。UV是黑色素瘤的主要致癌因素，包括规律使用防晒霜在内的减少UV暴露能减少原发皮肤黑色素瘤的发生。诊断要点a.根据全层皮肤切除活检，报告至少要包括：类型、晒伤程度、最大厚度（毫米）、pT1有丝分裂率、是否存在溃疡/切缘退缩/切缘肿瘤浸润。b.体检关注：其它可疑损害、卫星灶、过渡性转移、区域淋巴结、远处转移；低危pT1a者无需更多检查，高危者推荐影像学检查以分期。可疑的损害应采用「ABCD」原则进行鉴定：不对称、边界不规整、颜色不均匀以及颜色和大小的动态变化。很多黑色素瘤诊断时都小于5毫米，其丑陋的外表有助于痣的鉴别，对同一个体而言痣都趋向于完全一致，而黑色素瘤则与痣的外形不一致。有经验的医师采用皮肤镜检查也能提高诊断的准确程度，同时视频皮肤镜还能提高不典型痣的诊断精准度。最终诊断需要全层切除活检，活检后的处理必需由经验丰富的病理机构进行。组织学报告应按照AJCC分类进行，包括如下内容：最大厚度（以毫米表示）、肿瘤厚度不足1毫米时报告有丝分裂率、是否存在溃疡、手术切缘是否有肿瘤浸润及是否有切缘退缩。组织学报告内容还应该包括解剖位置（包括皮肤外的位置如粘膜、结膜）、晒伤程度、黑色素瘤类型（表浅扩散型黑色素瘤、恶性雀斑样痣黑色素瘤、肢端黑色素瘤、结节性黑色素瘤等）等。偶尔黑色素瘤由皮肤黑素细胞产生（黑色素瘤由巨大的先天性痣、恶性蓝痣产生）。表浅扩散型和结节型黑色素瘤BRAF和NRAS突变发生率明显高于其它类型，肢端黑色素瘤和生殖区粘膜黑色素瘤可能存在c-Kit突变。进展期黑色素瘤（不可切除III或IV期，可切除IIc和IIIb–IIIc高危肿瘤）要对能治疗的突变进行检测。如果无BRAF突变，应检测NRAS和c-kit突变。无转移肿瘤不推荐基因突变检查。突变检查必需在认证机构进行。分期与风险评估体检时要重点关注有无其它可疑黑色变、肿瘤卫星灶、过渡性转移、区域淋巴结（LN）以及有无全身转移。低危黑色素瘤（pT1a）不需要进一步的检查。高危肿瘤（pT1b–pT3a）应进一步行影像学检查（超声检查有无区域LN转移），如果pT分期pT3a，推荐手术治疗前行CT或PET检查并进行前哨淋巴结活检。新修订的AJCC分期和分类系统是目前唯一被全世界接受的系统，其中包括前哨淋巴结分期（表1）。表1AJCC分类系统T分类厚度（毫米）溃疡/有丝分裂T1≤1.0a：无溃疡且有丝分裂1/mm²b：溃疡或有丝分裂≥1/mm²T21.01–2.0a：无溃疡b：有溃疡T32.01–4.0a：无溃疡b：有溃疡T44.0a：无溃疡b：有溃疡N分类转移淋巴结数量转移淋巴结大小N00N/AN11a：微转移b：肉眼转移N22-3a：微转移b：肉眼转移c：过渡性转移，或转移淋巴结卫星灶N3≥4或融合或过渡性转移或转移淋巴结卫星灶M分类位置血清乳酸脱氢酶M0没有远处转移N/AM1a远处的皮肤、皮下或淋巴结转移正常M1b肺转移正常M1c其它内脏转移/任何远处转移正常/升高局限性疾病的治疗要点a.保证足够切缘：原位黑色素瘤0.5cm，肿瘤厚度达2mm则至少1cm，如厚度＞2mm则推荐切缘2cm。b.前哨LN活检：厚度＞1mm或有溃疡；pT1b且厚度0.75mm。c.可切除的III期患者应评估是否可行辅助性干扰素治疗：区域淋巴结微转移或有溃疡患者最可能获益，IIIb及以上鼓励参与试验。d.手术或立体定向放疗可长期控制区域复发或单个的远处转移。1.手术切除原位黑色素瘤应行肿瘤切除，安全的切缘为0.5厘米，如果肿瘤厚度达2毫米则切缘应至少1厘米，如果肿瘤厚度超过2厘米则推荐切缘2厘米。对于肢体和颜面黑色素瘤为保留功能而适当减少切缘是可接受的，且应进行显微外科手术。不常规推荐区域性LNs择期淋巴结切除或是放疗。肿瘤厚度超过1毫米时应行前哨LN活检，如果厚度超过0.75并有其它风险因素如溃疡、有丝分裂率增高等也推荐精确分期。如果前哨淋巴发现转移，行区域淋巴结完全切除前应与患者商讨，因为淋巴结切除只有无复发生存（RFS）获益，对总生存（OS）无影响。前哨淋巴结活检应在有经验中心进行。2.辅助治疗许多设计良好的临床试验已研究了辅助治疗对高危黑色素瘤（IIB/C期）或LN完全切除（III期）黑色素瘤的作用。许多前瞻性随机试验采用低、中、高剂量干扰素（IFN-α）辅助治疗。一项meta分析中纳入了14项随机对照试验，共8122例患者，干扰素治疗后明显改善无病生存和OS，但尚不清楚最佳剂量或治疗持续时间。聚乙二醇IFN-α（PegIFN-α）适合长期治疗，EORTC启动了大型前瞻随机试验研究PegIFN-α-2b在黑色素瘤辅助治疗中的作用，随访7.6年时更新的数据显示有微转移和溃疡的患者，IFN治疗改善RFS、DMFS和OS，对于III–N1a期和溃疡患者如果能耐受治疗，则推荐PegIFNα-2b治疗。对于肉眼淋巴结转移已切除的患者，其辅助治疗推荐在专科中心参与临床试验，高剂量IFN-α-2b已获批治疗此种情况。一项meta分析IFNs用于黑色素瘤辅助治疗的情况，结果未能证实高剂量IFN有效性较低、中剂量干扰素提高。3.免疫治疗Ipilimumab是一种单克隆抗体，通过阻滞CTLA4活化T淋巴细胞，激发免疫反应杀灭肿瘤细胞，采用易普利姆玛长期治疗能改善N1b及以上分期的RFS。诱导治疗阶段易普利姆玛每3周一次，10mg/kg，共4次，然后每3个月1次，共3年。长程治疗导致许多严重副作用，包括结肠炎、内分泌疾病等。需要进一步临床试验，患者应转诊至专科中心参与临床试验。4.其他辅助性化疗、槲寄生提取物、桑寄生和内分泌激素治疗并不获益，采用其它细胞因子进行辅助性治疗，如白介素2、肿瘤疫苗、免疫化疗和BRAF抑制剂都尚在试验中。BRAF抑制剂可用于皮肤肿瘤如角化棘皮瘤、鳞状细胞癌和黑色素瘤，但目前只能用于正规临床试验中。如下情况下可以考虑放疗控制局部肿瘤：恶性雀斑样痣黑色素瘤切缘不充分、黑色素瘤转移灶R1切除或巨块型肿瘤切除后。一项前瞻性随机试验已证实LN切除术后放疗能减少放疗区域复发风险，但对RFS和OS无影响。治疗决定应由多学科讨论后决定。5.孤立的区域性LN转移的治疗对于孤立的区域性LN转移，推荐手术切除转移淋巴结及其周围淋巴结，单纯切除转移淋巴结是不充分的。高危情况下如多个巨块型LN转移，术后放疗能改善局部肿瘤控制，但对RFS和OS无影响。在进行侵袭性的区域手术治疗前，应仔细分期，包括PET