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工艺用水系统验证书方案编制人：编制日期：年月日方案会签人:会签日期：年月日方案批准人：批准日期：年月日1文件名称工艺用水系统验证文件编码VLP-YZ-QA-00-002编制人编制日期年月日颁发部门质量管理部审核人审核日期年月日CopyNo批准人批准日期年月日生效日期年月日编订依据药品生产质量管理规范（2010年版）分发部门质量管理部[]生产管理部[]设备工程部[]物资供应部[]人力资源部[]行政部[]研发中心[]市场部[]销售部[]财务部[]固体一车间[]固体二车间[]针剂车间[]格式统一目录第一部分：工艺用水系统验证方案一、概述二、验证目的三、组织四、验证内容1．设备及附属设备、配件的材质、性能及安装验证。2．水源水质验证。3．纯化水系统的运行确认。4．纯化水制备验证。5．纯化水系统验证周期。6．注射用水系统的运行确认。7．注射用水制备验证。8．注射用水验证周期。9．输水管道及贮水罐的清洗验证。五、验证方案评价。六、验证方案批准。第二部分：工艺用水系统验证报告一、原水检验记录及报告二、纯水系统验证记录及报告三、注射用水系统验证记录及报告四、输水管线及储水罐清洁验证记录及报告五、再验证周期六、验证结论及评价七、最终批准2主题内容：适用范围：验证内容：第一部分：工艺用水系统验证方案一、概述本制水系统由过滤器、二级反渗透系统、列管式多效蒸馏水机、贮水罐等组成。用二级反渗透法制得纯化水，纯化水经列管式多效蒸馏水机蒸馏制得注射用水。制备的水除用于清洁设备、工具等外，还是水针、固体制剂、片剂、输液产品的主要原料水。水质的质量直接关系到产品的质量，依据GMP规范的要求对工艺用水系统进行验证。二、验证目的1．制水设备及附属设备、配件的材质、性能应符合药品生产管理规范的要求，无毒、性质稳定、不污染水质。2．确认制出的纯水化及注射用水符合《中国药典》2010年版纯化水及注射用水的各项规定，保证水质符合生产工艺要求。三、组织1．验证小组组长：副组长：成员：2．职责2.1组长：领导协调验证项目的实施，负责验证小组的工作；参加验证方案的会签、终审、批准；参加验证报告的批准。2.2副组长：组织编写清洁验证方案；对验证过程的技术质量负责。2.3验证小组：2.3.1准备、检查和批准验证方案；2.3.2准备、组织和协调验证试验；2.3.3准备验证报告，评估所有的测试结果；2.3.4签发验证合格证。2.4生产车间：组织实施验证方案。2.5质量管理部2.5.1负责验证过程的监控。2.5.2负责取样、分析、检测及试验后数据收集、记录。2.6设备工程部2.6.1保证验证设备的完好运行。2.6.2为设备验证提供资料和数据。2.7物资供应部：为验证过程提供物资支持。2.8档案室：为验证提供相关资料。3四、验证内容1.设备及附属设备、配件的材质、性能及安装验证。1.1合格标准：1.1.1制水的前处理设备、二级反渗透系统、过滤器、储水罐、输水管道的材质应无毒、性质稳定、不影响水质。1.1.2纯化水贮罐及输水管道为304不锈钢材料。1.1.3注射用水蒸馏器、贮水罐、输水管道为316L不锈钢材质。1.1.4安装符合要求：无跑、冒、滴、漏。1.1.5系统各设备运行正常，符合设计及说明书要求。1.2方法：直观检查。2．水源水质验证：2.1合格标准：水源水质应符合GB5749-85生活饮用水的标准。2.2方法：在本公司用水点取水样2000ml检验。3．纯化水系统的运行确认：3.1合格标准：能达到设计要求并符合生产工艺要求。3.2方法：按纯化水处理系统流程图，主要做以下检查。纯化水处理系统流程图计量泵加凝絮剂计量泵加阻垢剂↓↓原水→原水箱→泵→多介质过滤器→活性炭过滤器→精过滤器→高计量泵加氢氧化钠↓压泵→一级RO→中间水箱→二级高压泵→二级RO→纯化水箱→紫外灭菌→纯化水泵→微孔过滤器→用水点3.2.1检查纯化水系统各设备的运行情况，按SOP使纯化水设备均处于运行状态。逐个检查各过滤器、混合床、水泵运行是否正常，检查电流、电压、蒸汽压力是否正常。3.2.2检查管路、密封圈、阀门和控制装置工作是否正常。3.2.3检查各仪器仪表指示、控制工作是否正常。4．纯化水制备验证：4.1合格标准：4.1.1制备的纯化水应符合《中国药典》2010年版二部纯化水的各项规定。4.1.2微生物数：≤50CFU/ml4.2方法：4用1％洗洁精溶液刷洗纯化水和注射用水贮水罐内壁，其贮水管道用1％洗洁精溶液循环冲洗10分钟，再用纯化水冲洗纯化水和注射用水的贮水罐及输水管道三遍，每遍用水100万ml。最后以50万ml纯化水冲洗纯化水贮水罐、输水管道，取最终洗涤水做水质检查。以50万ml注射用水冲洗注射用水贮水罐、输水管道，取最终洗涤水做水质检查。最后以流通蒸汽消毒贮水罐内壁30分钟，以消毒棉签在贮水罐内壁取样，取样面积25cm2,做微生物限度检查。4.2.1按SOP开启制水设备制水，前30分钟制备的纯化水放掉，30分钟以后在各出水口取样200ml检验，共重复3周。4.2.2取样点及取样频率：每次取样前，必须先冲洗取水口，然后再用干净容器取样。（1）贮罐进水口、总送水口、各路系统回水口：每天。（2）各使用点：每周取样1次，共3次。4.2.3检验项目及方法：[性状]本品为无色的澄明液体；无臭，无味。[检查]酸碱度：取本品10ml，加甲基红指示液2滴，不得显红色；另取10ml，加溴麝香草酚蓝批示液5滴，不得显蓝色。氯化物、硫酸盐与钙盐：取本品，分置三支试管中，每管各50ml。第一管中加硝酸5滴与硝酸银试液1ml，第二管中加氯化钡试液2ml，第三管中加草酸铵试液2ml，均不得发生浑浊。硝酸盐：取本品5ml置试管中，于冰浴中冷却，加10％氯化钾溶液0.4ml与0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml，摇匀，缓缓滴加硫酸5ml，摇匀，将试管于50℃水浴中放置取15分钟，溶液产生蓝色与标准硝酸盐溶液[取硝酸钾0.163g，加水溶解并稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml，摇匀，再精密量取10ml，加水稀释成100ml，摇匀，即得（每1ml相当于1ugNO3）]0.3ml，加无硝酸盐的水4.7ml，用同一方法处理后的颜色比较不得更深（0.000006%）。亚硝酸盐：取本品10ml，置纳氏管中，加对氯基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（1→100）1ml及盐酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1ml，产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液[取亚硝酸钠0.750g（按干燥品计算），加水溶解，稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml，摇匀，再精密量取1ml，加水稀释成50ml，摇匀，即得（每1ml相当于1ugNO2）]0.2ml，加无亚硝酸盐的水9.8ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000002%）。氨：取本品50ml，加碱性碘经汞钾试液2ml，放置15分钟；如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵31.5mg，加无氨水适量使溶解并稀释成1000ml）1.5ml，加无氨水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深（0.00003%）。二氧化碳：取本品25ml，置50ml具塞量筒中，加氢氧化钙试液25ml，密塞振摇，放置，1小时内不得发生浑浊。易氧化物：取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）0.10ml，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。不发挥物：取本品100ml，置105℃恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105℃干燥至恒重，遗留残渣不得过1mg。重金属：取本品40ml，加醋酸盐缓冲液（PH3.5）2ml与硫代乙酰胺试液2ml，摇匀，放5置2分钟，与标准铅溶液2.0ml加水38ml用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.00005%）。5．纯化水系统验证周期。5.1改建后必须作验证。5.2正常情况下，每年验证一次。6．注射用水系统的运行确认。6.1合格标准：应符合设计要求并符合生产工艺要求。6.2方法：按图：“注射用水处理系统流程图”检查。主要做以下检查。注射用水处理系统流程图计量泵加凝絮剂计量泵加阻垢剂↓↓原水→原水箱→泵→多介质过滤器→活性炭过滤器→精过滤器→高计量泵加氢氧化钠↓压泵→一级RO→中间水箱→二级高压泵→二级RO→纯化水箱→蒸馏水机→蒸馏水罐→用水点6.2.1检查注射用水设备的运行情况，按SOP使注射用水设备均处于运行状态，检查蒸馏水机，水泵运行是否正常，检查电流、电压、蒸汽压力是否正常。6.2.2检查贮水罐的加热保温情况，注射用水应在80℃以上储藏。6.2.3检查各仪器仪表指示，控制工作是否正常。7．注射用水制备验证。7.1合格标准：制备的注射用水应符合《中国药典》2010版二部注射用水的各项规定。7.2方法：7.2.1蒸馏器所用水源为制备的纯化水。开启多效蒸馏水器蒸馏，30分钟制备的注射用水冲洗管道和贮水罐，弃去。30分钟后制得的水取样检验。每次取样2000ml，共重复3周。7.2.2取样点及取样频率：每次取样前，必须先冲洗取水口，然后再用干净容器取样。（1）注射用水进水口、注射用水出水口，各路回水口：每天（2）各用水点、纯蒸汽用汽点：每周取样一次7.2.3检验项目及方法：[性状]：本品为无色的澄明液体；无臭，无味。[检查]：PH值应为5.0—7.0（《中国药典》附录VIH）氨：取本品50ml，照纯化水项下的方法检查，但对照用氯化铵溶液改为1.0ml，应符合规定（0.00002%）。细菌内毒素：取本品，依法检查（《中国药典》2005年版附录XIE），每1ml中含内毒素6量应小于0.25EU。氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属：照纯化水项下的方法检查，应符合规定。8．注射用水验证周期：8.1改建后必须验证。8.2正常情况下：每年一次9．输水管道及贮水罐的清洗验证。9.1合格标准：9.1.1将纯化水及注射用水贮水罐、输水管道清洗消毒后，取其最终洗涤水检验，应符合纯化水和注射用水的质量标准。9.1.2微生物数：≤50CFU/每个棉签(10CFU/100ml)9.2方法：用1％洗洁精溶液刷洗纯化水和注射用水贮水罐内壁，其贮水管道用1％洗洁精溶液循环冲洗10分钟，再用纯化水冲洗纯化水和注射用水贮水罐及输水管道三遍，每遍用水500l。最后以500l纯化水冲洗纯化水贮水罐、输水管道，取最终洗涤水做水质检查，最后以流通蒸汽消毒贮水罐内壁30分钟，以消毒棉签在贮水罐内壁取样，取样面积25cm2，做微生物限度检查。（注射用水管道、储罐清洁方法与纯化水相同，最后一次洗涤水为注射用水。）7第二部分：工艺用水系统验证报告一、原水检验记录及报告1.原水合格标准及检验报告（附：××××防疫站检验报告）序号项目标准感官性状与一般化学指标1色色度不超过15度，并不得呈现其他异色2混浊度不超过3度，特殊情况不超过5度3嗅和味不得有异臭与异味4肉眼可见物不得含有5pH6.5-8.56总硬度450mg/L7铁0.3mg/L8锰0.1mg/L9铜1.0mg/L10锌1.0mg/L11挥发酚类（以苯酚计）0.002mg/L12阴离子合成洗涤剂0.3mg/L13硫酸盐250mg/L14氯化物250mg/L15溶解性总固体1000mg/L毒理学指标16氟化物1.0mg/L17氰化物0.05mg/L18砷0.01mg/L19硒0.01mg/L20汞0.001mg/L21镉0.01mg/L22铬（六价）0.05mg/L23铅0.05mg/L24银0.05mg/L25硝酸盐（以氮计）20mg/L26氯仿60µg/L27四氯化碳3µg/L28苯并（）芘0.01µg/L29滴滴涕1µg/L30六六六5µg/L细菌学指标31细菌总数100个/L32总大肠杆菌3个/L33游离余氯在接触30分钟后应不低于0.3mg/L，集中式给水末梢水不应低于0.05mg/L放射性指标34总放射性0.1Bq/L35总放射性1.0Bq/L8二、纯水系统验证记录及报告1.纯水设备开箱验收记录：设备名称：设备编码：验收日期：年月日生产厂商：设备型号：到货