纳米药物制剂复习提纲

华中科技大学生命科学与技术学院药物研究所1《纳米药物概论》复习提纲一、名词解释1.纳米技术：是研究尺寸在0.1~100nm范围内的物质和设备的设计方法、组成、特性以及应用的一门科学技术。2.是指特征尺寸在纳米数量级(通常指1~100nm)的极细颗粒组成的固体材料。从广义上讲,纳米材料是指三维空间尺寸中至少有一维处于纳米量级的材料。通常分为零维材料(纳米微粒)，一维材料(直径为纳米量级的纤维)，二维材料(厚度为纳米量级的薄膜与多层膜)，以及基于上述低维材料所构成的固体。从狭义上讲,则主要包括纳米微粒及由它构成的纳米固体(体材料与微粒膜)。3.表面效应：球型颗粒的比表面积(表面积/体积)与直径成反比。随着颗粒直径的变小，比表面积将会显著地增加，颗粒表面原子数相对增多，从而使这些表面原子具有很高的活性且极不稳定，致使颗粒表现出不一样的特性，这就是表面效应。4.小尺寸效应：当颗粒的尺寸与光波波长、德布罗意波长以及超导态的相干长度或透射深度等物理特征尺寸相当或更小时，其晶体周期性的边界条件将被破坏，非晶态纳米粒子的颗粒表面层附近的原子密度减少，导致声、光、电、磁、热、力学等特性呈现新的物理性质的变化称为小尺寸效应。5.量子尺寸效应：是指当粒子尺寸下降到某一数值时，费米能级附近的电子能级由准连续变为离散能级或者能隙变宽的现象。当能级的变化程度大于热能、光能、电磁能的变化时，导致了纳米微粒磁、光、声、热、电及超导特性与常规材料有显著的不同。6.宏观量子隧道效应：当微观粒子的总能量小于势垒高度时，该粒子仍能穿越这一势垒。人们发现一些宏观量，例如微颗粒的磁化强度，量子相干器件中的磁通量等亦有隧道效应，称为宏观的量子隧道效应。7.表面性活性剂：是指加入少量能使其溶液体系的界面状态发生明显变化的物质。具有固定的亲水亲油基团，在溶液的表面能定向排列。表面活性剂的分子结构具有两亲性：一端为亲水基团，另一端为疏水基团。8.胶束：在药剂学中是指，当表面活性剂的正吸附到达饱和后继续加入表面活性剂，其分子则转入溶液中，因其亲油基团的存在，水分子与表面活性剂分子相互间的排斥力远大于吸引力，导致表面活性剂分子自身依赖范德华力相互聚集，形成亲油基向内，亲水基向外，在水中稳定分散，大小在胶体级别的粒子。9.微乳：微乳(microemulsion,ME)是由油相、水相、表面活性剂以及助表面活性剂在适当比例下自发形成的一种透明或半透明的、低黏度的、各相同性且热力学稳定的油水混合体系。10.固体脂质纳米粒：固体脂质纳米粒(Solidlipidnanoparticles，SLN)是指粒径在10～1000nm，以固态天然或合成的类脂如卵磷脂、三酰甘油等为载体，将药物包裹或夹嵌于类脂核中制成的固体胶粒给药系统。以毒性低、生物相容性好、生物可降解的固态天然或合成的类脂为载体，将药物吸附或包裹于脂质膜中制成的新一代纳米粒给药系统。11.纳米结构脂质载体：纳米结构脂质载体(Nanostructurelipidcarriers,NLC)被称华中科技大学生命科学与技术学院药物研究所2为第二代脂质纳米粒。NLC与SLN不同之处在于其内部结构，NLC是以一定比例的液态油或混合脂质代替了固体脂质纳米粒中的固体脂质而制备出的新型固体脂质纳米粒。12.脂质体：生物学定义当两性分子如磷脂和鞘脂分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，避开水相，而亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的的封闭囊泡，称为脂质体。药剂学定义脂质体(liposome)：系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体。13.纳米囊：是将固体药物或液体药物作为囊心物包裹而形成的药库型纳米粒，是由天然或合成的高分子薄层聚合物膜包裹的，油性或水性核心所组成的一类亚显微药物载体系统(10~1000nm)。14.聚合物胶束：是由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液。15.聚合物纳米粒：粒径一般为10~1000nm的固态高分子胶体粒子，包括由聚合物组成的纳米囊、纳米球及聚合物胶束。16.纳米结晶：也称作纳米混悬液，是以少量表面活性剂或稳定剂，将药物颗粒分散在介质中，通过自组装或破碎技术制备的一种亚显微胶体分散系。17.纳米凝胶：一般是指尺寸在200nm以下的由物理或化学交联的聚合物网络组成的水凝胶颗粒。18.树状大分子：是一类高度枝化的单分散性的大分子，其内部结构呈疏水性，外表面呈亲水性，可称为“单分子胶束”。19.纳米磁球：是将药物与磁性材料包埋于高分子载体材料中制成的类球形微粒状制剂，粒径一般为10~1000nm。20.载药量：包裹进载体药量和总重量(载体+所包裹的药物)的比值。21.包封率：包裹进入载体的药量与投药量的比值。二、简答题1.简述纳米材料的四大特性表面效应：球型颗粒的比表面积(表面积/体积)与直径成反比。随着颗粒直径的变小，比表面积将会显著地增加，颗粒表面原子数相对增多，从而使这些表面原子具有很高的活性且极不稳定，致使颗粒表现出不一样的特性，这就是表面效应。小尺寸效应：当颗粒的尺寸与光波波长、德布罗意波长以及超导态的相干长度或透射深度等物理特征尺寸相当或更小时，其晶体周期性的边界条件将被破坏，非晶态纳米粒子的颗粒表面层附近的原子密度减少，导致声、光、电、磁、热、力学等特性呈现新的物理性质的变化称为小尺寸效应。量子尺寸效应：是指当粒子尺寸下降到某一数值时，费米能级附近的电子能级由准连续变为离散能级或者能隙变宽的现象。当能级的变化程度大于热能、光能、电磁能的变化时，导致了纳米微粒磁、光、声、热、电及超导特性与常规材料有显著的不同。宏观量子隧道效应：当微观粒子的总能量小于势垒高度时，该粒子仍能穿越这一势垒。人们发现一些宏观量，例如微颗粒的磁化强度，量子相干器件中的磁通量等亦有隧道效应，称为宏观的量子隧道效应。华中科技大学生命科学与技术学院药物研究所32.何谓纳米药物、纳米制剂技术纳米药物：是指运用纳米技术(特别是纳米化制备技术)研发的一类新的药物制剂，在药剂学领域中，纳米药物可以分为两类：1)纳米载体：溶解或分散有药物的各种纳米颗粒，如纳米球、纳米囊、纳米脂质体；2)纳米药物：直接将原料药加工成的纳米颗粒，实质上是微粉化技术和超细粉化技术的发展。纳米制剂技术：是纳米科技与现代制剂技术交叉融合产生的一门新技术，其核心是药物的纳米化技术，包括药物的直接纳米化与纳米载药系统。前者通过纳米沉淀技术或超微粉碎技术直接制备纳米药物颗粒；后者则通过高分子纳米球/纳米囊、固体脂质体纳米粒、纳米脂质体、聚合物胶束、纳米磁球、树状大分子以及无机纳米载体(如纳米硅球、碳纳米管等)等载体，使药物以包埋、分散、吸附、偶联等方式成为分散体。药物经纳米化后，其物理化学性质如饱和溶解度、溶出速度、晶型、颗粒表面疏水亲水性，物理响应性(如光、电、磁场响应性、pH敏感性、温度敏感性等)，以及生物学特性如特定分子亲合力等发生了改变，从而影响药物的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)，即药物的生物药剂学和药代动力学行为，如生物粘附性、在胃肠道的化学稳定性、口服生物利用度、缓释和控释特性、靶向性、长循环特性、透皮/透粘膜/透血脑屏障(BBB)特性等，最终实现增强药物疗效、降低药物不良反应、提高药物治疗指数、增强制剂顺应性等目的。3.简述微乳的组成、制备方法微乳(microemulsion,ME)是由油相、水相、表面活性剂以及助表面活性剂在适当比例下自发形成的一种透明或半透明的、低黏度的、各相同性且热力学稳定的油水混合体系。微乳有3种基本类型，包括油包水(W/O)型微乳、水包油型微乳及双连续型微乳。制备方法：微乳制备需要水相、油相、表面活性剂及助表面活性剂四种成分。在选定了适当的油相、表面活性剂及助表面活性剂之后，采用伪三元相图找出微乳区域，确定微乳中各组分用量。由相图确定微乳配方后，将各组分按比例混合即可制得微乳。具体制备方法有2种：a.直接乳化法：将表面活性剂加入油相中搅拌均匀，再加入水相中，然后用助表面活性剂滴定油水混合物，直至形成透明均一的微乳体系；b.乳化油法：将表面活性剂、助表面活性剂加入油相中，若不溶可以缓慢加热搅拌形成透明均一的溶液，然后将混合油相滴入水相中，搅拌至透明，或用水相滴定混合油相，直至形成透明微乳体系。应用举例A.口服给药：微乳作为口服药物载体，可以提高药物溶解度，减少药物在胃肠道的酶解。一些疏水药物可以制成微乳的口服制剂，适合儿童和不能吞服固体剂型的病人服用，且吸收比普通片剂、胶囊剂更迅速有效，比如Sandoz公司开发的环孢素口服微乳胶囊和微乳口服液。B.注射给药：微乳粒径小，黏度低，注射时不引起疼痛，且稳定性好，灭菌方便。改变其组分与配比还可实现缓释与靶向给药。有人给小鼠静脉注射尼莫地平微乳，其脑内药物浓度明显提高，且显示出明显的脑靶向性。C.经皮给药：微乳有较低的表面张力，易于浸润皮肤，使角质层的结构发生华中科技大学生命科学与技术学院药物研究所4变化，因而能促进药物经皮进入体循环,氟比洛芬微乳等的药效学实验表明，其与普通外用制剂相比有更好疗效，皮肤刺激性在可耐受范围内。D.粘膜给药。4.简述聚合物胶束的组成、制备方法聚合物胶束是一类水溶性嵌段共聚物或枝接共聚物，同时具有亲水性基团和疏水性基团，在水中溶解后自发形成胶束，完成对药物的增溶和包覆。制备方法：聚合物胶束制备主要有3种方法，一种是直接溶解，一种是透析法，第三种是自组装溶剂蒸发。具体的制备方法主要取决于聚合物在水中的溶解性，水溶性好的聚合物可以用直接溶解的方法；而水溶性不好或难溶于水的聚合物则采用透析法或溶剂蒸发法。直接溶解法是将聚合物在浓度高于CMC时，常温或高温下，直接溶解于水中或水溶液中(如磷酸盐缓冲液、硝酸水溶液)形成透明澄清的胶束溶液。透析法指将水溶性差的聚合物先溶于与水互溶的有机溶剂[如DMSO、DMF和THF]中，再搅拌透析除去有机溶剂，制成胶束。自组装溶剂蒸发法，先把聚合物溶解到有机溶剂中，然后在搅拌条件下加入到水中，亲水段逐渐进入水相，疏水段则聚集成核，形成聚合物胶束，然后加热，蒸出有机溶剂。紫杉醇PEG-PLLA应用举例将PLLA-PEG750与紫杉醇按比例混合,采用电纺丝技术制备载药纤维毡,简化了制备工艺,增加了药物的有效担载，同时为不能切除的病灶及姑息性手术的患者，提供了一种新的治疗方式的尝试途径。以PLLA-PEG750纤维毡担载紫杉醇，改进了因紫杉醇不溶于水而难以改变剂型的缺点，从体外药物释放曲线可以看出，载药纤维毡具有明显缓释作用，可减少给药次数，避免单次给药剂量过大、毒副作用增加等不足，药物释放基本符合零级动力学要求，从而延长药物的作用时间，可使药物持续杀灭肿瘤细胞。5.简述高分子纳米囊组成、制备方法高分子纳米粒按结构和制备方法不同分为高分子纳米球和高分子纳米囊两种，前者具有不同多孔水平的固体基质骨架结构，药物分子以物理状态均匀地分布于整个体积或吸附在表面；后者是由小泡组成的系统，固体或溶液化的药物被聚合物的薄膜所包围，具囊状结构，药物包覆在囊腔内，囊腔外包覆着一层独特的聚合物膜。制备方法：高分子纳米球和高分子纳米囊主要由可生物降解的聚合物材料制备。其制备方法包括化学反应法(又称聚合法)、物理化学方法(如乳化法、凝聚相分离法、纳米沉淀法等)以及物理方法(如机械粉碎法、真空干燥法等)。主要有两大类，其一是将现成的聚合物进行分散，例如将PLA、PLG、PLGA和聚(ε-羟基己酸内酯)等聚合物在介质中进行再分散制备纳米粒，主要方法有：乳化蒸发法、自乳化/溶剂扩散法、纳米沉积法、盐析及乳化扩散法、超临界流体技术制备纳米粒、聚合法、由亲水性聚合物制备纳米粒、聚合物胶束制备纳米粒、聚合物纳米凝胶；其二是在单体聚合过程中直接制备纳米粒。应用举例聚合物纳米载药系统可以改变药物的体内分布特征，具有缓控释和靶向给药的特性，增加稳定性，提高生物利用度，已被用于注射给药、胃肠道给药、粘膜给药、透皮给药等多种给药途径研究，美国Bioscience公司开发的粒径为100nm的紫杉醇白蛋白纳米粒已上市，国内外也有许多用于聚合物