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课程名称：药物化学任课教师：Xiaosinger联系电话：13036419129第一章、绪论一、药物化学的研究内容和任务二、药物化学发展简史三、建国后我国药物化学的发展和成就四、药物的研究和开发五、药物的质量和标准一、药物化学的研究内容和任务1.药物的定义及分类药物：对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的物质。药物一般可分为：预防药、治疗药、诊断药和保健药。药物化学研究的对象是化学药物。2.药物化学的定义药物化学：是以辨证的观点和现代科学方法研究化学药物的合成和变化规律的一门学科。研究内容：化学药物的制备原理、合成路线、构效关系、生物效应，以及寻找新药的基本途径等。特点：综合性、边缘性、交叉性，专业基础课。3.药物化学的主要任务通过本课程学习，要求掌握常用化学药物的制备原理以及合成路线的设计和评价；熟悉化学药物的结构、理化性质和药理作用的关系；了解新药研究的一般途径和方法。------“临床药物化学”①为有效利用现有药物提供理论基础。②为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。------“化学制药工艺学”③寻求优良新药，不断探索寻求新药的途径和方法。------“新药设计”二、药物化学发展简史三、建国后我国药物化学的发展和成就四、药物的研究和开发新药的研究和开发周期一般可分为下述四个阶段：（一）制定研究计划和实验设计；（二）临床前研究；（三）临床实验；（四）新药上市后，继续收集有关疗效和毒副作用情况的阶段。•药物研究和开发的各个环节，要严格控制，符合要求，目的是保证药物的有效和安全。传统的新药研究与开发的模式基因治疗药物现代新药设计基于疾病发生机制的药物设计基于药物作用靶点结构的药物设计合理药物设计：依据生物化学、酶学、分子生物学及分子遗传学等领域的研究成果，针对这些基础研究所揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用的靶点，以及对其结构、功能的深入了解，并参考其内源性配体的化学结构特征来设计新的药物分子，从而发现选择性作用于靶点的新药，减少盲目性，提高新药研究的水平。五、药物的质量和标准评定药物质量主要须考虑下述两个方面：1.药物的疗效和副作用；2.药物的纯度。•药典：是国家控制药物质量的标准，是管理药物生产、检验、供应和使用的依据，具有法律的约束力。•《中华人民共和国药典》简称《中国药典》分两部出版，一部收载中草药材、中药提取物和制剂、油脂类药材和中成药；二部收载化学药物、抗生素、生化药物以及各类制剂等。——习题——1.药物化学的主要任务是什么？2.新药研究和开发包括哪几个阶段？3.评定药物质量主要考虑哪些问题？4.药典的意义是什么？和麻醉辅助药（肌肉松弛药）。•全身麻醉药作用于中枢神经，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉和反射消失；•局部麻醉药作用于神经末梢和神经干，阻滞神经冲动的传导，使局部的感觉消失；•肌肉松弛药又称骨骼肌松弛药或肌松药，作用在神经肌肉接头处，可使骨骼肌完全松弛。临床上使用的麻醉用药包括：全身麻醉药（全麻药）、局部麻醉药（局麻药）第二章、麻醉用药第一节、全身麻醉药全身麻醉药分为吸入全麻药及非吸入全麻药。一、吸入全麻药1.麻醉乙醚结构式：CH3CH2OCH2CH3OHOHCHOOCHCH3H3COOH3C[]n二羟乙基过氧化物乙亚基过氧化物多聚物2.氟烷•结构式：CF3CHBrCl•化学名：1,1,1-三氟-2-氯-2-溴乙烷Zn,CH3OHCF2=CFClHBrCF2ClCFCl2CF2BrCHFClAlCl3CF3CHBrCl50℃/重排3.甲氧氟烷•结构：CH3OCF2CHCl2•化学名：2,2-二氯-1,1-二氟乙基甲醚CFCl2CFCl25%AlCl3CF2ClCCl3Zn,CH3OH40O50O-CF2CFCl2CH3OCF2CHCl2,CH3OH10ONaOH4.吸入全麻药的作用机理及代谢脂水分配系数：脂水分配系数为在平衡时化合物在有机相中的浓度与其在水相中的浓度的比值的对数值即lgP。测定中常用正辛醇，因为正辛醇与脂质的结构相仿，因而可用正辛醇-水测定的lgP’表达体内的lgP。机理:二、非吸入全麻药•非吸入全麻药又称静脉麻醉药。用于小手术、诱导全麻和基础麻醉。1.盐酸氯胺酮•结构：OClNHCH3HCl.•化学名：2-邻氯苯基-2-甲氨基-环己酮盐酸盐OHH3PO4AlCl3200OoClC6H4COClCOClBr2,CCl4BrCOClOClNHCH3HCl.1)H2NCH32)HCl•分离麻醉是选择性的抑制中枢神经系统的某些部位，并同时使某些部位兴奋而产生的麻醉现象。2.羟丁酸钠•结构：HOCH2CH2CH2COONa•化学名：γ-羟丁酸钠ORuO4,CCl4OONaOH,CH3OHH2OHOCH2CH2CH2COONa第二节、局部麻醉药•局部麻醉是病人在意识清醒、但无痛觉的情况下接受外科手术。•可卡因（古柯碱，Cocaine）：NCH3OCOCOOCH3•普鲁卡因类结构的特点：H2NCOOCH2CH2N(CH2CH3)2ArCOXC()nNAⅡ+Ⅲ=BCⅠⅡⅢⅣA：亲脂性部分、B：中间联接链、C：亲水性部分•-CH2-〉–NH-〉–S-〉–O-1.盐酸普鲁卡因•结构式：H2NCOOCH2CH2NC2H5C2H5HCl.•化学名：对-氨基苯甲酸-β-二乙氨基乙酯盐酸盐，又名奴佛卡因O2NCH3Na2Cr2O7,H2SO4O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2COOCH2CH2NO2NC2H5C2H5H2NCOOCH2CH2NC2H5C2H5Fe,HClpH=4.2HClH2NCOOCH2CH2NC2H5C2H5.HCl,Na2S2O4,NaClpH=4.5-5.02.盐酸丁卡因•结构式：•化学名：对-丁氨基苯甲酸-2-二甲氨基乙酯盐酸盐，又名地卡因。HCl.COOCH2CH2NNH9C4CH3CH3H•合成：以苯佐卡因为原料NH9C4COOC2H5HH2NCOOC2H5CH3(CH2)3BrNa2CO3COOCH2CH2NNH9C4CH3CH3HHOCH2CH2N(CH3)2C2H5ONa,HCl.COOCH2CH2NNH9C4CH3CH3HC2H5OHHCl3.盐酸利多卡因•结构：•化学名：二乙氨基乙酰-2,6-二甲苯胺盐酸盐CH3CH3NHCOCH2N(C2H5)2..H2OHClCH3CH3NH2CH3CH3NO2CH3CH3Fe/HClHNO3/H2SO4CH3CH3NHCOCH2N(C2H5)2NH(C2H5)2CH3CH3NHCOCH2ClClCH2COClHClCH3COCH3TM4.甲哌卡因•结构：CH3CH3NHCONHCH3+Cl.-•化学名：N-(2,6-二甲苯基)-1-甲基-2-哌啶甲酰胺盐酸盐，又名卡波卡因。KMnO7NCH31)2)HClNCOOHNCOOHHH2SOCl2.HClNCOClHHNCOOHCH3CH3HNO3/H2SO4CH3CH3NO2Fe/HClCH3CH3NH2CH3COCH3CH3CH3NHCONH2)HCl/CH3CN1)(CH3)2SO4/NaOHCH3CH3NHCONHCH3+Cl.-第三节、肌肉松弛药•(1)非去极化型肌松药：它直接与肌肉细胞膜上的乙酰胆碱受体相结合，阻断了受体与乙酰胆碱的相互结合而使肌细胞膜上的去极化不能发生，肌肉不能收缩。这类药物是与乙酰胆碱竞争膜上的受体，又称竞争型肌松药。非去极化肌松药可被抗胆碱脂酶药拮抗，即可用抗胆碱脂酶药解毒。•(2)去极化型肌松药：这类药物的作用与乙酰胆碱类似，它与肌细胞膜上的受体结合，使肌细胞膜产生去极化。与乙酰胆碱的区别是它不能立即被胆碱脂酶水解，从而使膜的去极化持续一段时间，使肌肉处于松弛状态。去极化肌松药不仅不被抗胆碱脂酶药拮抗，反而会加强其作用。1.氯琥珀胆碱•结构：CH2COOCH2CH2N(CH3)3CH2COOCH2CH2N(CH3)3++2ClH2O2..•化学名：琥珀酸二甲氨基乙酯双氯甲烷盐，又名司可林。属于去极化型肌松药。CH2COOHCH2COOHCH2COClCH2COClPCl5+.CHCl3HOCH2CH2N(CH3)3ClCH2COOCH2CH2N(CH3)3CH2COOCH2CH2N(CH3)3++2ClH2O2..2.肌安松(CH3)3NCHCHN(CH3)3C2H5C2H52I.+-+HofmannNaClO/NaOHCHCONH2C2H5CHNH2C2H5NaNO2/HClCHOHC2H5CHCHC2H5C2H5Fe/H2OCHBrC2H5HBr(50%)CHNO2CHO2NC2H5C2H5HNO3/(AC)2OCHNH2CHH2NC2H5C2H5CH3COOHFe/HClCH3I/CaCO3CH3OH(CH3)3NCHCHN(CH3)3C2H5C2H52I.+-+——习题——1.什么是脂水分配系数？2.根据作用机理，肌松剂可分为哪两类？分别简述其作用机理。3.根据名称，写出化学结构式及合成路线：（1）盐酸普鲁卡因，即：对-氨基苯甲酸-β-二乙氨基乙酯盐酸盐（2）甲哌卡因，即：N-(2,6-二甲苯基)-1-甲基-2-哌啶甲酰胺盐酸盐（3）肌安松，即：内消旋3,4-双(对二甲氨基苯基)己烷双碘甲烷盐第三章、镇静、催眠药和抗癫痫药•镇静、催眠药是一类对中枢神经系统有广泛抑制作用的药物，主要用于治疗神经活动的某些轻度病态兴奋症状。•睡眠的两种时相:第一节、镇静、催眠药•镇静药和催眠药之间并无明确界限，只有量的差别。一、巴比妥类药物1.基本性质•巴比妥类药物都是巴比土酸的衍生物。又称丙二酰脲。•基本结构为：NHNOOORR/R//6543212.基本合成方法CRR/R//COOCOOR//CH2NH2NX+C2H5ONaR/RNHOOXNHX=O或S•含仲碳的烃基巴比妥药物：+H2CCOOC2H5CNCOH3CRH2CCH3CRH2CCCNCOOC2H5/CHH3CRH2CCNCOOC2H5RCC2H5ONaXR/Catalyst.[H]HCHCH3CRH2CCNCOOC2H5H+NHONHNOHNONaR/CH3CRH2CHR/CH3CRH2CHOONHNH2CONH2C2H5ONa3.举例：苯巴比妥•结构式：NHNHOOOH5C2123456•化学名：5-乙基-5-苯基丙二酰脲，又名鲁米那CH2COOHH2OCH2CNKCNCH2ClCH2COOC2H5H2SO4C2H5OHNaOCOOC2H5CCOOC2H5CC2H5ONaCOOC2H5COOC2H5COOC2H5COOC2H5CH-COCOOC2H5COCOOC2H5CH+H160-1800NHNHOOOH5C2pH4-5HClC2H5BrC2H5ONaH2NCONH2C2H5ONa4.构效关系•解离常数(pKa)和脂水分配系数(lgP)。•副作用：•⑵本类药物能使肝药酶活性增强，从而加速巴比妥类药物本身的代谢失活。因此，反复用药时，会出现药效渐降，剂量递增的耐药现象，而且产生的耐受性对药物的致死剂量并不显著增加，导致用药危险；•⑶本类药物服用过量会引起中毒，常死于呼吸和循环衰竭，属于控制使用的药物。•⑴巴比妥类药物引起的睡眠是非生理性睡眠，对药物产生依赖性和成瘾性；二、非巴比妥类药物•举例：安定•结构：NNOClCH3123456789•化学名：7-氯-5-苯基-1,3-二氢-1-甲基-2H-苯骈二氮杂卓-2-酮，又叫地西泮•本品能产生近似生理性睡眠，醒后几乎无不良反应。•安定的合成：ClNH2COCl+ZnCl2200CONH2ClCOH2NOH,HClC2H5OH,Ref.NH2ClCNOHClNNOCH2ClC6H5ClCH2COClHOAc,50CONaOH(CH3)2SO4NOClNC6H5HOCH3ClNONC6H5OPCl3NOClNC6H5CH3Or:ClNO2+CH2CNKOH,CH3OH2530-OCClNC6H5O(CH3)2SO4ClNC6H5OCH3O-O+CH3SO4.ClNHCH3COC6H5Fe/HC