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新药研究的管理第一节新药研究概述第二节药物非临床研究质量管理第三节药物临床试验质量管理第四节药品知识产权主要内容第一节新药研究概述一、新药研究基本概况（一）新药概念《药品管理法实施条例》规定：新药是指未曾在中国境内上市销售的药品。《药品注册管理办法》规定，已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症的，按照新药申请管理。（二）新药分类根据原料来源不同，新药分为①中药及天然药物新药（注册9类）②化学药物新药（注册6类）③生物制品新药（注册15类）①中药及天然药物新药2007.10.1施行的《药品注册管理办法》规定将中药、天然药物注册分为9类，其中1-6类的品种为新药，7、8类按新药申请程序申报，9类为仿制药。②化学药物新药共分6类，其中1类为创新新药；2-5类为按照新药注册的药品；第6类为仿制药品。③生物制品新药按其用途分为治疗用生物制品和预防用生物制品，分别注册，各分15类。（三）新药研究的特点1、知识技术密集，多学科渗透；2、投入高；3、周期长；4、风险大；5、产出高、潜在效益高。二、新药研究的基本程序新药研究大致可分为三个阶段，其研究的内容、对象、重点和目的各不相同。1、新药发现与筛选2、临床前研究与IND（InvestigationalNewDrug）3、临床研究与NDA（NewDrugApplication）新药研究的基本程序新药研究1、新药发现与筛选2、临床前研究3、临床研究生产或转让（一）新药发现与筛查1.创新药：即新原料药，又称新化学实体、新分子实体、新活性实体2.新的化学物质3.新的复方制剂4.模仿性新药：又称me—too化合物研究；5.延伸性新药：已上市药物新的用途、新的剂型、新的用法用量等；6.新中药:中药材人工制成品、新的药用部位、新的有效部位等7.新工艺、新材料(原辅料)等。（二）临床前研究1、临床前研究的任务：系统评价新的候选药物，确定其是否符合进入人体临床试验的要求。在国外称为“申请作为临床研究用新药”（IND）2、临床前研究的内容：①文献研究②药学研究③药理研究④毒理研究3、临床前研究要求安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)；从事药物研究的机构须有与其研究相适应的条件，应保证所有试验数据和资料真实性；药物临床前研究应参照有关技术指导原则进行。（三）药物的临床研究临床研究是评价候选药物能否成为一个新药的重要阶段，这一阶段的候选药物在国外称为“新药的申请”（NewDrugApplication,DNA）一般临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。1、基本概念临床试验：指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。2、临床研究基本要求须经SFDA批准后实施；必须在批准的医疗机构进行临床试验；必须执行《药物临床试验质量管理规范》(GCP)。3、新药在批准上市前，申请新药注册应当进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。病历组数为20～30例。Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。研究设计可根据具体研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。病例数≥100例。Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分依据。试验一般为有足够样本量的随机盲法对照试验。病例数≥300例。Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等。病例数≥2000例。三、药物研究技术指导原则至2009年7月，SFDA药品注册司：发布《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》《中药、天然药物中试研究技术指导原则》13个；《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》等28个；《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》《预防用疫苗临床前研究技术指导原则》等26个。第二节药物非临床研究质量管理药物非临床研究是新药研究的基础阶段，其主要目的是获得关于药物安全性、有效性、质量可控性等的数据资料，主要通过“实验系统”试验的方式，对药物进行药理学、毒理学测试，从而获得有关数据，为进一步的药物临床研究提供依据。一、药物非临床研究质量管理概况（一）GLP发展概况20世纪60年代初，世界上发生了反应停事件。1957年德国上市了一个非常有效的非巴比妥类药--反应停，该药在1958年销往许多国家。当时许多国家并没有对该药的使用采取限制措施，造成了46个国家1.2万余名新生儿畸形和许多新生儿的死亡。•反应停事件使得药品的安全性成为社会关注的焦点，促使各国政府意识到药品安全性评价的重要性。•1972年，新西兰最先进行GLP立法，规定化学品的非临床研究必须遵守GLP。•1973年，丹麦也进行了类似的立法。•1978年，美国FDA颁布了GLP法规，1979年生效。•从80年代到90年代，许多国家如澳大利亚、奥地利、比利时、加拿大、法国、德国、希腊、意大利、日本、韩国、瑞士、英国等纷纷制定了自己的GLP，其原则与美国制定的GLP基本一致。其中一些国家还签定了双边备忘录，相互承认对方GLP条件下的非临床研究实验数据。（二）我国GLP的制定情况我国自1993年开始尝试GLP，但一直到1999年10月才由SFDA颁布了《药物非临床研究质量管理规范》（GoodLaboratoryPractice,GLP）。2003年6月4日重新修订了GLP，自2003年9月1日起施行。（三）相关概念1、非临床研究（Non-clinicalStudy）：指为评价药物安全性，在实验室条件下，用实验系统进行的各种毒性试验。包括单次给药的毒性试验、反复给药的毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验及与评价药物安全性有关的其它试验。2、非临床安全性评价研究机构：指从事药物非临床研究的实验室。3、实验系统：指用于毒性试验的动物、植物、微生物以及器官、组织、细胞、基因等。4、供试品：指供非临床研究的药品或拟开发为药品的物质。5、对照品：指非临床研究中与供试品作比较的物质。6、原始资料：指记载研究工作的原始观察记录和有关文书材料，包括工作记录、各种照片、缩微胶片、缩微复制品、计算机打印资料、磁性载体、自动化仪器记录材料等。7、标本：指采自实验系统用于分析观察和测定的任何材料。二、我国GLP的主要内容2003年颁布的GLP共九章45条。第一章总则第二章组织机构和人员第三章实验设施第四章仪器设备和实验材料第五章标准操作规程第六章研究工作的实施第七章资料档案第八章监督检查第九章附则GLP基本内容——第二章组织机构和人员非临床安全性评价研究机构须建立完善的组织管理体系，设立独立的质量保证部门，配备机构负责人、质量保证部门负责人和相应的工作人员。1．人员要求（1）具备严谨的科学作风和良好的职业道德以及相应的学历，经过专业培训，具备所承担的研究工作需要的知识结构、工作经验和业务能力；（2）熟悉GLP的基本内容，严格履行各自职责，熟练掌握并严格执行与所承担工作有关的标准操作规程；（3）及时、准确和清楚地进行试验观察记录，对实验中发生的可能影响实验结果的任何情况应及时向专题负责人书面报告；（4）根据工作岗位的需要着装，遵守健康检查制度，确保供试品、对照品和实验系统不受污染；（5）定期进行体检，患有影响研究结果的疾病者，不得参加研究工作；（6）经过培训、考核，并取得上岗资格。2．机构负责人职责非临床安全性评价研究机构负责人须具备医学、药学或其他相关专业本科以上学历及相应的业务素质和能力。其职责为：（1）全面负责非临床安全性评价研究机构的建设和组织管理；（2）建立工作人员学历、专业培训及专业工作经历的档案材料；（3）确保各种设施、设备和实验条件符合要求；（4）确保有足够数量的工作人员，并按规定履行其职责；（5）聘任质量保证部门的负责人，并确保其履行职责；（6）制定主计划表，掌握各项研究工作的进展；（7）组织制定和修改标准操作规程，并确保工作人员掌握标准操作规程；（8）每项研究工作开始前，聘任专题负责人，有必要更换时，应记录更换的原因和时间；（9）审查批准实验方案和总结报告；（10）及时处理质量保证部门的报告，详细记录采取的措施；（11）确保供试品、对照品的质量和稳定性符合要求；（12）与协作或委托单位签定书面合同。3．质量保证部门负责人职责（1）保存非临床研究机构的主计划表、实验方案和总结报告的副本；（2）审核实验方案、实验记录和总结报告；（3）对每项研究实施检查，并根据其内容和持续时间制定审查和检查计划，详细记录检查的内容、发现的问题、采取的措施等，并在记录上签名，保存备查；（4）定期检查动物饲养设施、实验仪器和档案管理；（5）向机构负责人和（或）专题负责人书面报告检查发现的问题及建议；（6）参与标准操作规程的制定，保存标准操作规程的副本。4．专题负责人职责（1）全面负责该项研究工作的运行管理；（2）制定实验方案，严格执行实验方案，分析研究结果，撰写总结报告；（3）执行标准操作规程的规定，及时提出修订或补充相应的标准操作规程的建议；（4）确保参与研究的工作人员明确所承担的工作，并掌握相应的标准操作规程；（5）掌握研究工作的进展，检查各种实验记录，确保其及时、直接、准确和清楚；（6）详细记录实验中出现的意外情况和采取的措施；（7）实验结束后，将实验方案、原始资料、应保存的标本、各种有关记录文件和总结报告等归档保存；（8）及时处理质量保证部门提出的问题，确保研究工作各环节符合要求。GLP——第三、四章实验设施、设备及实验材料1．实验设施（1）实验动物饲养设施设计合理，并能根据需要调控温度、湿度、空气洁净度、通风和照明等环境条件。实验动物设施条件应与所使用的实验动物级别相符。主要包括以下几方面：①不同种属动物或不同实验系统的饲养和管理设施；②动物的检疫和患病动物的隔离治疗设施；③收集和处置试验废弃物的设施；④清洗消毒设施；⑤供试品和对照品含有挥发性、放射性或生物危害性等物质时，应设置相应的饲养设施。（2）饲料、垫料、笼具及其他动物用品的存放设施各类设施的配置应合理，防止与实验系统相互污染。易腐败变质的动物用品应有适当的保管措施。（3）供试品和对照品的处置设施包括接收和贮藏供试品和对照品的设施及供试品和对照品的配制和贮存设施。（4）根据工作需要设立相应的实验室使用有生物危害性的动物、微生物、放射性等材料应设立专门实验室，并应符合国家有关管理规定。（5）具备保管实验方案、各类标本、原始记录、总结报告及有关文件档案的设施。此外，还应根据工作需要配备相应的环境调控设施。GLP——第五章标准操作规程标准操作规程（SOP）是保证实验数据真实、可靠、科学的必要条件。其制定与执行是药物非临床研究的关键环节。标准操作规程（SOP）经质量保证部门签字确认和机构负责人批准后生效。失效后除一份存档之外，其他都应及时销毁，其制定、修改、生效日期及分发、销毁情况应记录并归档。标准操作规程（SOP）的存放应方便使用，研究过程中任何偏离它的操作，都应经专题负责人批准，并加以记录。改动标准操作规程（SOP），应经质量保证部门负责人确认，机构负责人书面批准。GLP——第六章研究工作实施研究工作的实施内容包括每次研究的专题名称或代号、实验中采集标本的标识、实验动物编号和收集日期，实验方案的基本要求、实验方案的主要内容、实验内容的修改、研究专题的管理及实验工作人员的工作要求、数据记录与修改、实验动物疾病或异常情况（非供试品引起）的处理、总结报告的书写和审查、总结报告的内容、总结报告的修改等。1．实验方案专题负责人制定实验