药化lesson1-前药.

1高等药物化学•前体药物和生物前体的设计•药物毒性的化学机制•化合物的ADME与药物开发•药物和制剂的化学问题2L1：前体药物和生物前体的设计前体药物，又称前药（Pro-drug）是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质（母药）而产生药理作用的化合物。可分为两大类：载体前体药物（CarrierPro-drug)和生物前体药物(Bioprecursor)生物前体药物：不是活性化合物和载体暂时性结合，而是活性成分本身分子结构改变的结果。通过结构修饰可以产生作为代谢酶底物的新化合物，其代谢物就是所期待的活性化合物。载体前体药物：是活性化合物与通常是亲脂性的起运输作用的结构部分暂时性的结合，在适当的时候，通过简单的水解作用裂解掉起运输作用的载体。它常常是把活性药物（原药）与某种无毒性化合物相连接而形成的。前体药物概念3历史1958年，Albert在英国《自然杂志》上发表文章：Chemicalaspectsofselectivetoxicity，首次提出了前体药物的概念，1959年Harper提出的“药物潜伏化”总结了前提药物设计的思想，即通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，新化合物在生物体内酶的作用下释放出有活母体化合物并发挥药理作用。2001及2002年被FDA批准的新药大约15%是前药。4载体前药原理前药原药+暂时结合的载体部分化学合成体内代谢原药暂时结合的载体部分共价键前药的特征•药物和载体以共价键结合•前体药物和母体药物相比活性非常弱，或者没有活性•母体药物与载体间的共价键一定能被打开•前体药物和在体内释放的载体一定是无毒的•为保证作用部位达到有效的药物浓度，母体药物的释放一定要快5NSOH2NOHOOOONSOH2NOHOOHHOO++CH2O氨苄西林(Ampicillin)生物利用度20-30%匹氨西林(Pivampicillin)生物利用度95%例如6生物前药原理HFSOCO2HHFSCO2Hinvivo生物前药是活性成分分子改造所产生的可以作为代谢酶底物的新化合物舒林酸（Sulindac)活性成分，对COX的抑制作用较前药强500倍口服水溶性差，不利吸收舒林酸硫化物生物前药，口服水溶性增加100倍，临床首选7载体前药与生物前体药物的区别特点载体前药生物前体药物组成原药+载体（基团、片断或其他载体）原药结构改变，无载体亲脂性变化较大变化较小活化反应水解氧化、还原或其他反应催化作用化学作用或酶解只有酶催化8前药设计原则前药设计原理是指为改善药物分子(通常称为母药)在体内传输性质方面的缺陷，在母药分子上通过化学修饰的方法连接一个或多个载体基团形成在体外无活性的前药。药物面临的主要“障碍”有药剂相:药物在制剂方面的缺陷、药物水溶性差、药物具有不良气味和组织刺激性等。在药代动力学相，药物在吸收、分布、代谢和排泄过程中主要会面临如下问题:(1)药物通过胃肠道黏膜或血脑屏障等生物膜的能力差，吸收不完全;(2)由于“首过效应”，药物的生物利用度低;(3)药物吸收和排泄太快，难以发挥长效作用;(4)药物因在非靶部位分布带来的刺激性或毒副作用;(5)药物分布靶向性差。9合理的前药设计主要分为3个步骤:首先是要明确前药设计需克服的主要问题，其次要确定药物产生最佳疗效所需要具有的理化性质最后选择合理的结构修饰方式使药物具有合适的理化性质并能在作用部位释放出母药。在前药设计中还必须遵循如下原则:(1)选择母药分子中最合适的官能团进行化学修饰;(2)确定机体内能使前药发挥所需的生物活性的机制和酶系统;(3)前药的合成和纯化应简易可行;(4)前药在大量存放时化学性质必须稳定，并可与各种制剂辅料配伍;(5)母药分子在体内必须能从前药得到释放(理想的情况是定量释放);(6)必须考虑前药和与母药相连的载体基团的毒性。前药和裂解后的载体应无生物活性。10(9)消除特殊味道及不适宜的制剂性质等多种目的(1)提高药物的选择性改变药物的物理化学性质，原药经修饰后，可以达到提高药物对靶部位作用的选择性；(2)改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程(3)可药物延长作用时间；(4)改善药物的吸收，提高生物利用度；(5)降低毒副作用；(6)提高药物的化学稳定性；(7)可增加水溶性，(8)改善药物的不良气味；前体药物设计的目的及作用11前药制备的方法：1.醇类羟基是容易代谢的基团，药物设计中常常把羟基酸化，可采取形成酯、缩醛或缩酮、醚等的形式，以延长药物的半衰期，改变药物的溶解度及生物利用度等方面的性质。OHROHROROOORR'2.羧基药物常需要进行化学结构修饰以改善性质，羧酸类宜形成酯、酰胺等，减少对胃肠道有刺激性OHROROOR1NROR1R2124.羰基类则可通过Schiff’s碱、肟、缩醛或缩酮等形式3.胺类可采用形成酸胺、亚胺、偶氮、氯甲基化等形式前药制备的方法：NH2RNHRRHNN3RR1OCH3ONHRRRRRROONRROH13载体前药的实际应用1.酯类前药•在体内经酯酶水解释放母药。•对药物进行不同的成酯修饰，将会使分子具有合适的脂水分配系数和体内分解性。•酯类前药在体内的水解速率同时取决于酰基部分和醇部分取代基的电性效应和立体效应。•值得注意的是，酯类前药的化学水解性和体内酶促水解性的规律并不一致。因此要预测酯类前药的水解速率，最好在有血浆或组织匀浆存在下进行体外酶水解速率测定。此外，前药在不同种属生物体内的水解速率存在差异。例如，酯类前药在大鼠体内的水解速率要高于人体内的水解速率，而在狗体内的水解速率要低于人。因此在评价酯类前药的有效性时应注意上述问题含有羟基或羧基的药物常被转化为酯类前药，是前药中的应用最为广泛。14酯类前药类型母药修饰的官能团载体参与反应的官能团修饰反应前药类型醇羧酸，酰氯，酯酸酐酰化羧酸酯磷酸酯磷酰化磷酸酯烯醇羧酸，酰氯，酯酸酐酰化羧酸酯磷酸酯磷酰化磷酸酯酚羧酸，酰氯，酯酸酐酰化羧酸酯磷酸酯磷酰化磷酸酯羧酸醇酯化羧酸酯ɑ-羟基乙酰胺酯化羧酸酯甘油酯酯化甘油酯15(1)羧酸酯前药醇、烯醇和酚羟基类药物经酰化合成羧酸酯前药：羧酸基类药物经醇酯化得羧酸酯前药：16戊昔洛韦生物利用度比阿昔洛韦高3～5倍,现已成功取代阿昔洛韦成为治疗带状疱疹和生殖疱疹的一线药物HNNNNOH2NOOOH2NHNNNNOH2NOOH阿昔洛韦戊昔洛韦ValaclovirAciclovir溶于水，中性偏酸性溶液中稳定水溶性差17前药依那普利(1984年上市)，增加了其脂溶性。在体内代谢水解，游离出羧酸基可以选择性与活性中心亲和，为一很强的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。NHNHOOOHO2CNHNOOOHO2C依那普利酸依那普利两个羧基，极性太大,影响口服18(2)甘油酯前药羧酸基类药物经甘油二酯酯化得甘油酯前药NClClOOOOC15H31OC15H31ONClClOHOHOOOC15H31OC15H31O+口服抗淋巴瘤药物苯丁酸氮芥经甘油二酪酯化成棕榈酸甘油酯前药(有利于靶向传输)，以播散的淋巴白血病小鼠为模型，口服前药小鼠的存活时间延长．药代动力学研究表明，前药的淋巴转运为给药剂量的26％，而母药仅为3.4％。甘油酯前药有利于减羟口服抗炎药对胃肠道的刺激。这个方法已用于阿司匹林、吲哚美辛和萘普生等药物。它们的口服活性曲线表明，这些前药有生物活性，对胃的刺激显著减羟。苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥棕榈酸甘油酯19氨基类药物经碳酸衍生物酰化制成氨基酸酯前药(3)氨基酸酯前药20醇、烯醇和酚羟基类药物经磷酰化得磷酸酯前药：(4)磷酸酯前药21前药：磷酸酯钠盐在水中溶解度就大大提高了。NNNO2OPONaONaONNNO2OH甲硝唑甲硝唑磷酸酯钠盐对螨虫有很好的杀灭作用，药用化妆品肤螨灵的主要成分，但它在水中溶解度小，往往在药中析出，有沙粒感。22醇、烯醇和酚羟基类药物经磺酰化得磺酸酯前药：N-特丁基去甲肾上腺素经对甲苯磺酰化得到磷酸酯前药双甲苯喘定。双甲苯对狗产生比母体药物持续长久的支气管扩张活性，而且该药是优先分布在肺部组织而不是血浆或心脏．产生支气管扩张作用后，该前药的生物转化也不伴有对心脏和血管作用。(5)磺酸酯前药23羧酸基类药物经酰胺化得酰胺前药：胺类药物经酰化得酰胺前药：5.酰胺类前药24HNNHOOONHNNHOOOOH乳清酸前药N,N-二甲基乳清酰胺前药：大大提高了水溶性，体内转变为活性药物乳清酸维生素类药物水溶性小例如：Example125前药可供口服，作用时间延长NH2HOHOHNHOHONH2O抗休克药,具有兴奋-受体的作用，也具有一定兴奋-受体的作用，但只能静脉滴注给药。多巴胺(Dopamine)N-丙氨酰多巴胺Example226前药，乙酰磺胺二甲异噁唑在肠道中转化为母体药物且作用持久，适用于液体口服制剂的配制Example3SH2NOONOONSH2NOONHON磺胺二甲异噁唑乙酰磺胺二甲异噁唑味道极苦275.2.1.3胺和季铵型前药(1)胺类前药:含一NH一氮杂环类药物经烷基化得胺前药28制成前药呋喃氟尿嘧啶(喃氟啶)后，可以口服给药，t1/2达到5h，而且毒性仅为母药的1/4～1/7。5-氟尿嘧啶(Fluorouracil)是一种常用的抗癌药，它对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌等也有很好的疗效，是治疗实体肿瘤的首选药物．但它口服吸收效果极差，主要应用注射给药，t1/2为20min，且毒性反应大。29(2)季铵型前药氮杂环类药物经烷基化得季铵前药匹罗卡品(Pilocarpine)在眼内迅速代泄，其缩瞳作用维持时间很短。匹罗卡品经十六酰氧甲基化制成十六酰氧甲基匹罗卡品。该季铵前药含有一个亲脂性侧链，对家兔实验证明能迅速被吸收，仅为匹罗卡品1/10的剂量，且会产生更持久的作用。十六酰氧甲基匹罗卡品水解释放出匹罗卡品而发挥药效。30雷夫康唑(Ravuconazole)Cl伊曲康唑(Itraconazole)ClOOONNNNNONNNZRXCl酮康唑(Ketoconazole)ClOOONNOZ:parentdrugresidueClClOClCl咪康唑(Miconazole)HOR3CH3NSCNNNNNNHOFFCH3NOR2OR1OTAK-456OHFFNNN氟康唑(Fluconazole)FFFFR3=R=POHOOH(Na)31酮类药物经缩酮化得缩酮前药：5.2.1.4缩酮前药前列腺素E2(ProstaglandinE2)的化学性质不稳定，将其C9的羰基制成缩酮类前药，使其稳定性增加，可以口服，到体内代谢释放出前列腺素E2。32许多酰胺、亚胺、内酰胺及其他酸性类似物与适当的醛、胺反应，得到相应的曼尼希碱，可获得理化性质较好的前药。5.2.1.5曼尼希碱前药如抗癫痫药酰胺咪嗪，水中几乎不溶，只能口服给药．将其与甲醛和二乙胺、二丙胺、哌啶反应形成不同的曼尼希碱，再制成盐酸盐，水溶性比母药大10倍，血浆浓度比酰胺咪嗪高，显效迅速疗效好33多级前体药物•经典的载体连接的前体药物有时是无效的，因为它们之间形成的键太稳定（酰胺和未活化的酯）。在这种情况下，体内易生成的亲核试剂提供支持是有效的解决办法。•1975年CAIN提出了“多级潜伏的概念”，意思是活性化合物要经过两步反应才能从前药中释放出来，又称为远位水解或者双前药。34ONHODRUGOCH2ONHOHDRUGOOOOOODRUGOOOOODRUGOHO-HOO++DRUG-NH2CO235OR1OOOR2NNOR1OOHNNOONN毛果芸香碱衍生物的双前药此药的角膜生物利用度低,作用时间短,常需较频繁给药,稳定性差,36肽类双前药OONHPOLYPEPTIDEOHOROONHPOLYPEPIDEOOHONHPOLYPEPTIDEOHOOOHPOLYPEPTIDE-NH2+对酯酶和氧化还原酶反应敏感的肽双前体药物的推定转化途径