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药物不良反应Adversedrugreaction第一节概述(introduction)“海豹肢畸形”婴儿一、基本概念1.药物不良反应(adversedrugreaction,ADR)合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，排除用药过量、用药不当所致的药物反应2.药物不良事件(adversedrugevent,ADE)药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，该事件并非一定与该药有因果关系。3.非预期不良反应(unanticipatedadversereaction)为药物的一种不良反应，其性质和严重程度与药品说明书或上市批文不一致，或根据药物的特性无法预料的不良反应。二、不良反应的分类A）据不良反应与药物剂量有无关系分类B）据不良反应的性质分类C)WHO关于不良反应的分类A）据不良反应与药物剂量有无关系分类①A型药物不良反应（量变型异常）②B型药物不良反应（质变型异常）①A型不良反应（量变型异常）与药物的剂量有直接关系，并随剂量的增加而加重。一般可以预测，发生率高，死亡率低。•B型不良反应（质变型异常）与药物剂量无关，发生率较低，但死亡率高，难以预测，用一般的毒理学筛选难以发现。Table1CharacteristicofADRoftwotypesTypeA-typeB-typeSignificanceofsymbolaugmentedbizzareDosedependabilityrelatedunrelatedFrequencyofappearancecommonuncommonMortalitylowhighDiscoverperiodbeforegoingtothemarketaftergoingtothemarketPredictabilitypredictableunpredictableAlterationofdosescheduledecrementordiscontinuationdiscontinuationB)据不良反应的性质分类1.副反应（sidereaction）药物在治疗剂量时与治疗目的无关的药理学作用所引起的反应。2.毒性反应（toxicreaction）药物剂量过大或用药时间过长对机体产生的有害作用。剂量过大引起的毒性反应称急性中毒（acutetoxicity），长期应用引起的毒性反应称慢性中毒（chronictoxicity）。3.后遗效应（residualeffect）停药后仍残留在体内的低于最低有效治疗浓度的药物所引起的药物效应。4.特异质反应（idiosyncraticreaction）/特异反应性（idiosyncrasy）药物引起的一类遗传学性异常反应，发生在有遗传性药物代谢或反应变异的个体。5.变态反应（allergicreaction）/过敏反应（hypersensitivereaction）机体因事先致敏而对某药或结构与之相似的药物发生的一种不良反应。6.停药反应/撤药反应（withdrawlreaction）指突然停药后原有疾病加剧。7.特殊毒性(specialtoxicity)致畸作用（teratogenesis）、致癌作用（carcinogenesis）和致突变作用（mutagenesis）是药物引起的三种特殊毒性，均为药物和遗传物质或遗传物质在细胞的表达所发生的相互作用的结果。C)WHO关于不良反应的分类1.副反应(sideeffect)2.不良事件(adverseevent)3.不良反应(adversereaction)4.意外不良反应(unexpectedadversereaction)5.信号(signal)第二节药物不良反应的原因（Reasons）一、发生A型药物不良反应的有关因素①药物动力学因素②药效学因素③患者的个体差异④药物因素①药动学因素－－吸收（absorption）吸收指药物未经化学变化而进入血流的过程。大多数药物口服后在小肠被吸收。非脂溶性药物在小肠吸收不完全，个体差异大，如用药不当可引起A型不良反应。胍乙啶的剂量范围是10mg~100mg/d，但吸收率可从3%～27%不等，较高的剂量给予吸收率较高的患者即可造成A型不良反应。①药动学因素－－分布（distribution）药物进入血液即通过各种生理屏障向不同部位转运。a)器官血流量—心衰时lidocaine的消除速率下降b)与血浆蛋白结合—低蛋白血症时phenytoinsodium的游离浓度增加c)与组织成分的结合—tetracyline与钙新生骨的螯合，chloroquine与黑色素的结合①药动学因素－－代谢（metabolism）1）氧化反应的速率主要取决于基因遗传，因此有很大的个体差异。2）酶诱导作用：有些药物能诱导肝药酶的氧化作用，使机体对另一些药物的代谢加速。3）酶抑制作用：有些药物能抑制肝药酶的氧化作用，使机体对另一些药物的代谢延缓。4）乙酰化是磺胺类、异烟肼、普鲁卡因胺和肼苯哒嗪等许多药物的主要代谢途径。乙酰化有快代谢型(extensivemetabolism,EM)和慢代谢型(poormetabolism,PM)两种，主要由遗传因子控制。①药动学因素－－排泄（excretion）a)肾脏是最重要的药物排泄器官。婴儿、老人、低血容量休克和肾病患者，易产生A型药物不良反应。尤以地高辛、氨基糖苷类抗生素和多粘菌素E的毒性较大，要特别注意。b)经同一机制分泌的药物可竞争转运载体而发生竞争性抑制probenecid与对氨水杨酸合用②药效学因素药物作用靶器官的敏感性增高a)疾病状态b)合用药物③患者个体差异a)种族b)性别因素c)年龄因素d)生理状态e)血型f)疾患④药物因素a)立体异构体的代谢和药效差异b)药物相互作用表2合用药物数与不良反应发生率合用药物数（种）不良反应发生率（％）2-56-1011-1516-20204.27.424.24045c)药理作用长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血，以致皮肤、粘膜出现瘀点，瘀斑，出现类肾腺上皮质功能亢进症二、发生B型药物不良反应的有关因素①药物异常性②病人异常性①药物异常性a)新的剂型b)药物有效成份的分解产物c)添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂等赋形剂d)药物中的杂质e)不恰当的给药途径②病人异常性a)遗传异常少数病人的特异性遗传素质使机体产生异常药物反应。b)免疫异常绝大多数药物过敏反应为B型不良反应。第三节药物不良反应的识别（Identification）一、识别要点1.药物治疗与药物不良反应的出现在时间上应有合理的先后关系（时序性）2.符合药物的药理作用特征，并可排除药物以外因素造成的可能性3.有相关文献报道4.去激发(dechallenge)反应撤药的过程即为去激发。减量则可看作是一种部分去激发。去激发后反应强度减轻，有利于因果关系的判断。5.再激发（rechallenge）反应再次给患者用药，以观察可疑的药物不良反应是否再现，从而验证药物与药物不良反应间是否存在因果关系。6.病人用药史病人在以前是否在用同一药物或相似药物之后有相同的反应7.应用安慰剂在应用安慰剂后，反应是否仍然发生二、不良反应的可能度我国《药品不良反应监测管理办法》将药物与药物不良反应间的相关性分为5个等级：①Definite肯定②probable很可能③possible可能④doutful怀疑⑤impossible不可能表3药物不良反应因果关系判断标准标准肯定很可能可能可疑不可能合理的时间顺序是是是是否已知的药物反应类型是是是否否去激发可以改善是是难以判定难以判定否再激发重现是不明不明不明否反应可用其他因素解释否否难以判定难以判定是第四节药物不良反应的监测（Monitoring）一、监测的意义药物不良反应监测是药物上市后研究的重要内容，是发现药物新的和罕见的不良反应的重要方法。二、监测报告系统①国家药品不良反应监察中心②药物不良反应专家咨询委员会③省、自治区、直辖市药品不良反应监察中心三、监测方法①自发呈报系统②重点医院监测③重点药物监测④速报制度⑤记录联结⑥队列研究⑦病例对照研究①自发呈报系统(Spontaneousreportingsystem)由国家或地区设立专门的药物不良反应监察中心，负责收集、整理、分析由医疗机构和药品的生产与经营企业自发呈报的药物不良反应报告，并反馈相关信息。优点是简单易行、监测覆盖面大，不足之处在于有漏报现象。监测方法②重点医院监测（intensivehospitalmonitoring）重点医院监测系指定有条件的医院，报告不良反应和对药品不良反应进行系统监测研究。监测方法③重点药物监测（intensivemedicinesmonitoring）重点药物监测主要是对一部分新药进行上市后监察，以便及时发现一些未知或非预期的不良反应，并作为这类药品的早期预警系统。监测方法④速报制度（expeditedreporting）许多国家要求制药企业对其产品有关的药物不良反应作出“迅速报告”。监测方法⑤记录联结（recordedlinkage）通过一种独特方式把分散在不同数据里的相关信息（如出生、婚姻、住院史等）联结起来，以发现与药物有关的不良事件的方法。监测方法队列研究（cohortstudy）将人群按是否使用某药物分为暴露组与非暴露组，然后对两组人群都同样地追踪随访一定时期，观察在这一时期内两药物不良事件的发生率，从而验证因果关系的假设。监测方法病例对照研究（case-controlstudy）通过调查一组发生了某种药物不良事件的人群（病例）和一组未发生该药物不良事件的人群（对照），了解过去有无使用过（或暴露于）某一可疑药物的历史，然后比较两组暴露于该药物的百分比（暴露比），以验证该药物与这种药物不良事件间的因果关系。监测方法