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第一章概述【什么是药物代谢动力学？】答：药物进入机体后，出现两种不同的效应。一是药物对机体产生的生物效应，包括药物对机体产生的治疗作用和毒副作用，即所谓的药效学（pharmacodynamics）和毒理学（toxicology）。另一个是机体对药物的作用，包括药物的吸收、分布、代谢和排泄，即所谓的ASME、药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。第二章药物体内转运【药物跨膜转运的方式及特点】1.被动扩散：药物是借助于在生物膜中的脂溶性顺浓度差跨膜转运的。药物的脂溶性往往取决于离子化程度。特点：①顺浓度梯度转运②无选择性，与药物的油/水分配系数有关（通透系数P）③无饱和现象④无竞争性抑制作用⑤不需要能量2.孔道转运：水和某些电解质，与药物的分子结构和大小有关。转运速率主要取决于相应组织的血流速率以及生物膜的性质，而与脂溶性与pH梯度关系不大。特点：①主要为水和电解质的转运②转运速率与所处组织及膜的性质有关3.特殊转运（包括：主动转运、载体转运、受体介导的转运）特点：①逆浓度梯度转运②常需要能量③有饱和性④有竞争性抑制作用⑤有选择性4.其他转运方式包括：①易化扩散类似于主动转运，但不需要能量②胞饮主要转运大分子化合物首过效应：口服给药，药物在达到体循环之前，经肠道、肠壁和肝脏的代谢分解，使进入体内相对药量降低，这种现象称为首过效应（firstpasseffect）【影响药物吸收的因素有哪些】①药物和剂型的影响②胃排空时间的影响③首过效应④肠上皮的外排⑤疾病⑥药物相互作用【研究药物在胃肠道中吸收的常用方法】（1）在体回肠灌流法：在动物麻醉状态下，不切断血管和神经，将待研究的肠段两端结扎，肠管插管，洗净肠内容物，构成循环回路，使药物在肠腔内循环。不同时间测定灌流液中药物浓度变化，可以获得药物在肠内吸收情况。本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。（2）肠外翻囊法：该方法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。（3）Caco-2（Cancercolon）细胞模型：优点：①可作为研究药物吸收的快速筛选工具；②在细胞水平上研究药物在小肠黏膜中的吸收、转运和代谢；③可以同时研究药物对黏膜的毒性；④由于Caco-2细胞来源于人，不存在种属的差异性；⑤重现性好。缺点：①酶和转运蛋白的表达不完整，此外来源，培养代数，培养时间对结果有影响；②缺乏粘液层，需要时可与HT-29细胞共同培养。（4）整体动物实验法：灌胃，口服后与静注相比。药物在其他部位吸收1.药物在口腔黏膜中吸收：吸收快速避免首过效应2.药物在直肠中吸收：避免首过效应，避免胃肠道刺激3.药物透皮肤吸收：剂量小，局部给药，脂溶性4.药物在肺部中吸收：表面积大，吸收快，避免酶作用5.药物在眼部吸收：简单经济，可以避免肝脏首过效应，对免疫反应不敏感，适合于蛋白质，多肽类药物。6.药物在鼻腔粘膜中吸收7.药物在肌肉中吸收：注射容量有限吗，肌肉血流量影响吸收速率【药物血浆蛋白结合率常用测定方法的原理及注意事项】1.平衡透析法原理：利用与血浆蛋白结合的药物不能通过半透膜这一原理，将蛋白置于一个隔室内，用半透膜将它与另外一个隔室隔开，游离药物可以自由从半透膜自由透过，而与血浆蛋白结合的药物却不能自由透过半透膜，待平衡后，半透膜两侧隔室的游离药物浓度相等。注意事项：①道南效应：由于蛋白质和药物均带电荷，膜两侧药物浓度即使在透析达到平衡后也不会相等。采用高浓度的缓冲液或加中性盐溶液可以最大限度地降低这种效应。②药物在半透膜上有无保留：药物与膜的吸附影响因素较多，结合程度取决于药物的特点及膜的化学特性，当结合程度很高时，就会对结果影响较大。可设立一个对照组，考察药物与半透膜的吸附程度，如果吸附严重，就应该考虑换膜或者采用其他研究方法。③空白干扰：有时从透析膜上溶解下来的一些成分会影响药物的测定，如用紫外或荧光法，因此在实验之前应该对膜进行预处理，尽可能去除空白干扰。④膜完整性检验：透析结束后，要检查透析外液中是否有蛋白溢出，即检查半透膜的稳定性，如有蛋白溢出，需换膜重复实验。⑤当药物在水中不稳定或易被血浆中酶代谢时，不用此法⑥应防止蛋白质的破坏。优点：成本低，简单易行缺点：费时，对不稳定的药物不合适，易被血浆中酶代谢的药不合适超过滤法ultrafiltration注意事项：（1）根据药物分子量大小采用适当孔径的滤膜（2）注意滤膜的吸附问题（3）过滤速度要适当快且过滤量不宜多，以免打破药物和血浆蛋白的原有平衡原理：与平衡透析法不同的是在血浆蛋白室一侧加压力或离心力，将游离药物快速通过滤膜进入另一隔室。而结合型药物仍留在半透膜上的隔室内。优点：快速，只要有足够的滤液分析即可停止实验，可用于那些不稳定的药物血浆蛋白结合率测定。如采用微量超滤装置，生物样品量大大减少，故该方法可用于在体的血浆蛋白结合率测定。与平衡透析法一样，要注意药物与滤膜的结合问题以及滤膜的孔径问题。缺点：不同型号的滤过膜，超滤时间，不同压力影响药物通过血脑屏障的因素药物因素：药物的脂溶性；相对分子质量生理因素和病理因素：渗透压；各种作用于中枢神经系统的药物或毒物通过各种方式影响BBB功能；电荷的改变；各种原因引起的脑损伤；炎症及炎症介质通过各种机制促进BBB开放药物相互作用：某些药物可能通过作用于同一载体而影响药物的转运血脑屏障的试验方法在体法：快速颈内动脉注射技术、静脉注射给药后脑部取样技术、在位脑灌流技术、在位脑血管灌流/除去毛细血管技术、在体脑微透析技术离体法：离体脑微血管片技术（脑的来源有人脑、猪脑、牛脑和大鼠脑。最常用的是新生牛脑。制备方法有离心法和过滤法。）原代脑微血管内皮细胞（BCEC）培养技术：通常用新生牛脑或10日龄的大鼠脑，获得血管内皮细胞后，根据需要进行细胞摄取试验和转运试验（正向转运和逆向转运）。药物的排泄主要途径：肾排泄；胆汁排泄；粪排泄；其他组织器官如肺、皮肤参与某些物质的排泄多药耐药（MDR）：对药物敏感的肿瘤细胞长期用一种抗肿瘤药物处理后，该细胞对药物敏感性降低，产生耐药性，同时对其他结构类型的抗肿瘤药物敏感性降低。细胞与药物接触后，可以通过多种方式产生耐药性，如降低摄取，增加去毒功能、改变靶蛋白或增加外排。其原因之一是高度表达一类糖蛋白，促进药物外排，降低细胞内药物蓄积。这类糖蛋白属于ABC类载体。分类及种类1.P-糖蛋白（P-GP）表达部位：在人中，P-GP主要表达于一些特殊组织如肠、肾、肝、脑血管内皮、睾丸和胎盘等，成为血脑屏障、血-睾屏障和胎盘屏障的一部分。P-GP将毒物从细胞排出胞外，保护相应组织，免受毒物的危害。底物：①钙拮抗剂：维拉帕米②抗癌药：长春新碱、紫杉醇；③HIV蛋白酶抑制剂：印地那韦④类固醇类：地塞米松、氢化可的松⑤免疫抑制剂：环孢素A⑥抗生素类：红霉素⑦其它如吗啡、地高辛。由于底物的广泛性，表现出对多种药物的交叉耐药性。抑制剂：许多物质可以抑制P-GP转运底物。多数抑制剂如维拉帕米、环孢素A等本身也是P-GP底物，属于竞争性抑制剂。但也有些抑制剂是P-GP不良底物或不是P-GP底物。2.多药耐药相关蛋白(MRP)有MRP1、MRP2、MRP3、MRP4和MRP5。最早是在产生多药耐药的肺肿瘤细胞中发现的，是多种肿瘤细胞耐药的原因之一。在正常组织中也有MRP1的表达，在肺和睾丸中表达量相对较高。MRP1是两性有机阴离子转运载体，也转运脂溶性药物或化合物，多数底物是葡萄糖醛酸结合或硫酸结合物。3.乳腺癌耐药蛋白(BCRP)(P-糖蛋白（P-GP）、5种多药耐药相关蛋白家族（MRP1、MRP2、MRP3、MRP4、MRP5）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）人有两种PDG家族：MDR1,MDR3;动物有三种：mdra,mdrb,mdr2第四章经典的房室模型理论房室模型：房室模型理论从速度论的角度出发，建立一个数学模型来模拟机体，它将整个机体视为一个系统，并将该系统按动力学特性划分为若干个房室，并把机体看成是若干个房室组成的完整的系统，称之为房室模型（compartmentmodel）一房室：指药物在体内迅速达到平衡，即药物在全身各组织部位的转运率是相同或者相似的，此时把整个机体视为一个房室，称为一房室模型。二房室：将机体分为两个房室，即中央室和外周室。外周室：把血流不太丰富，药物转运速度较慢且难于灌注的组织（如脂肪，静止状态的肌肉等）归并成一个房室，称为外周室。这些组织中的药物与血液中的药物需要经过一段时间才能达到平衡。中央室：由一些血流比较丰富，膜通透性较好，药物易于灌注的组织（如心肝肾肺等）组成，药物往往首先进入这类组织，血液中药物可以迅速与这些组织中的药物达到平衡一级反应：反应的速度与反应物的量（或浓度成正比）dx/dt=-Kx1零级反应：反应速度不受反应物量的影响而始终恒定dx/dt=-Kx0=-k二级反应：反应速度与反应物的量的二次方成正比dx/dt=-kx2【药动学参数的生理及临床意义】1.药峰时间tmax和药峰浓度cmax药物经血管外给药后出现的血药浓度最大值的时间和此时的浓度。用于制剂吸收速率的质量评价。药物吸收快，则峰浓度高，达峰时间短。2.表观分布容积Vd是指药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数，其本身不代表真实的容积，主要反映药物在体内分布广窄的程度。对于单室模型，有Vd=X/c。X：药量c：血药浓度药物的分布容积大小取决于其脂溶性、膜通透性、组织分配系数及与血浆蛋白等生物物质结合率等因素。根据药物的分布容积可粗略地推测其在体内的大致分布情况。如一个药物Vd的为3-5L左右，则该药物可能主要分布与血液并与血浆蛋白大量结合，如双香豆素和苯妥英钠；如一个药物的Vd为10-20L左右，则说明该药物主要分布于血浆和细胞外液，这类药物不易通过细胞膜，因而无法进入细胞内液，如溴化物和碘化物；如一个药物的分布容积为40L，则这个药物可以分布于血浆和细胞内液、细胞外液，表明其在体内分布较广，如安替比林；有些药物的Vd非常大，可以达到100L以上，这一体积远远超过体液总容积，在体内往往有特异性的组织分布，如硫喷妥钠具有较高的脂溶性，可大量分布于脂肪组织。3.常数和消除半衰期K是药物从体内消除的一级速率常数，而消除半衰期（t1/2）是指血药浓度下降一半所需的时间，两者都是反映药物从体内消除速度的常数，且存在倒数关系。按一级消除的药物则有t1/2=0.693/k4.浓度-时间曲线下面积AUC：评价药物吸收程度的重要指标5.生物利用度（F）：是指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度。她是评价药物吸收程度的重要指标。6.清除率:CL=k·Vd单位时间内，从体内消除的药物的表观分布容积数。反应药物体内消除的参数。第七章药物制剂生物利用度及生物等效性评价【评价生物利用度和生物等效性的意义】在进行药物两种或两种以上制剂的比较时，需要进行制剂生物利用度（BA）和生物等效性（BE）的评价。药物制剂的生物利用度是衡量药物制剂中主药成分进入血液循环速率和程度的一种量度。同一种药物，不同的制剂，生物利用度是不同的。同一制剂，不同厂家产品的生物利用度往往也是不同的。甚至同以厂家的制剂，不同的生产批次也可能出现生物利用度的差异，从而影响药物疗效和安全性。了解药物制剂的生物利用度有助于：1.指导药物制剂的研制和生产2.指导临床合理用药3.寻找药物无效或中毒的原因4.提供评价药物处方设计合理性的依据生物利用度和生物等效性评价的主要参数血药浓度-时间曲线下面积（AUC）；血药浓度达峰时间（tmax）；血药药物峰浓度（Cmax）通常用AUC反应药物的吸收程度，同一受试者，AUC大，表示吸收程度大。生物利用度研究就是在同一受试者中比较两个制剂AUC大小。Cmax和tmax的大小综合反映药物制剂的吸收、分布、排泄和代谢情况，同以受试者中，Cmax和tmax主要与药物制剂有关。生物利用度：药物的活性成分从制剂中释放吸收进入体循环的相对速度和程度（以AUC表示）。绝对生物利用度：F=(AUCext/AU