组织相容性抗原

组织相容性抗原(histocompatibilityantigens)：器官移植时诱发排斥反应的抗原，是决定受者与供者组织相容性的抗原，即受者接受供者移植器官的能力。机体内与排斥反应有关的抗原系统多达20种以上，其中能引起强而迅速排斥反应者称为主要组织相容性抗原，其编码基因是一组紧密连锁的基因群，称为主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex,MHC）。不同种属的哺乳类动物其MHC及编码的抗原系统有不同的命名，小鼠的主要组织相容性抗原系统称为H-2系统，人的则称为人白细胞抗原系统（humanleucocyteantigen,HLA）。但它们的组成结构、分布和功能等却很相似。迄今对人类MHC的认识在很大程度上也来自对小鼠MHC即H-2复合体的研究。小鼠由于具有繁殖快、易于饲养等特点成为进行MHC研究的最重要动物。人类的主要组织相容性抗原由MHC的经典Ⅰ类基因组编码,分为HLAⅠ类分子和HLAⅡ类分子,前者表达在除红细胞外所有细胞的表面,后者表达在一些淋巴组织的特定细胞表面.HLA分子的结构与分布：HLAI类分子由重链(α链)和轻链(β2m)组成,α链为跨膜结构，其胞外段有α1、α2、α3结构域，HLAI类分子可分为四个区：(1)肽结合区:为与抗原多肽结合部位,属多态性区域，包括α1、α2结构域；(2)Ig样区:与CTL表面CD8分子结合的部位,属非多态性区域，即α3结构域；(3)跨膜区：固定MHC-I类分子于膜上；(4)胞浆区：参与胞内信号传递；(5)b２m：维持MHC-I类分子空间构型的稳定性。HLAI类分子广泛分布于各种有核细胞及血小板表面HLAI类分子结构模式图；B．极面观；C．侧面观。HLAII类分子由HLA基因编码的α链和β链组成,胞外段分为α1、α2、β1、β2结构域。(1)肽结合区:由α1、β1结构域组成，为与抗原多肽结合部位,属多态性区域；(2)Ig样区:由α2、β2结构域组成，与Th细胞表面CD4分子结合的部位,属非多态性区域；(3)跨膜区：固定MHC-II类分子于膜上；(4)胞浆区：参与胞内信号传递。HLAII类分子主要表达在专职APC（如DC、单核/巨噬细胞、B细胞）、激活T细胞表面和胸腺上皮细胞。HLA分子的功能：功能:主要组织相容性抗原不仅仅在临床上与器官移植的排异反应有关,更重要的常规功能是参与介导有抗原呈递细胞存在的特异性免疫应答。1、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答：MHC限制性：指T细胞以其TCR对抗原肽和自身MHC分子进行双重识别，即太细胞只能识别自身MHC分子提呈的抗原肽，其中CD4+Th细胞识别II类分子提呈的外源性抗原肽，CD8+CTL识别I类分子提呈的内源性抗原肽。参与T细胞在胸腺中的选择和分化决定及病易感性的个体差异参与构成种群基因结构的异质性2、作为调节因子参与固有免疫应答医学价值与器官移植HLA的研究原初是在器官移植研究推动下开展起来的。故此，HLA又称移植抗原。临床实践表明，同种异体移植(除同卵双生子外）的排斥应是成功率的最大障碍。在遗传学中，MHC是作为一个单位孟德尔式传递的。因此，同胞之间可有HLA相同、半相同和不同3种情况。实践证明，HLA相同的同胞供者的肾移植，90%以上效果良好；单体型不同的供者，效果明显下降；两单型皆不同者则很少存活。HLA本质和功能的揭示，为移植配型提供了重要的理论依据。可以说，器官移植是当代医学一项重要成就。器官移植中，HLA配型最重要的是HLA-DR。作为某些疾病的遗传标志1972年Russel第一个报告银屑病（牛皮癣）患者携带HLA-B13或HLA-B17。HLA-B27抗原见于大约90%的强直性脊椎炎病人，以至使HLA分型具有了诊断价值，甚至，能较早地证实疾病亚型之间的临床区别，例如，寻常银屑病与HLA相关，而脓疱性银屑病则不然；青少年性胰岛素依赖型糖尿病与HLA-B8、HLA-Bw15和HLA-B18相关，而晚期发作型糖尿病并无这种相关。因此，特定类型的HLA便成为某些疾病的遗传标志。与法医HLA因其高度多态性而成为最能代表个体特异性并伴随个体终身的稳定的遗传标志，在无关个体之间HLA型别完全相同的几率级低。法医学通过HLA基因型或表型检测进行个体识别以“验明正身”，同时因其单倍型遗传特征，也是亲子鉴定的重要手段。HLA高分辨型技术骨髓与器官移植是治疗白血病、癌症等人类重大疾病的有效手段，而在移植过程中人类白细胞抗原（HLA），是决定移植排斥反应高低的重要因素。在进行骨髓和其它器官移植时，供者和受者之间人类白细胞抗原（HLA）相容程度越高，排斥反应的发生率就越低，移植成功率和移植器官长期存活率就越高；反之，就越容易发生排斥反应。虽然直系亲属间HLA完全匹配的概率较高，但是由于中国白血病患者多为独生子女，在骨髓库中寻找与患者HLA完全匹配的志愿者，成为发现供者的主要途径。随着医学的发展，像白血病、地中海贫血等能用最新的基因技术进行分型检测，再寻找合适的供体进行移植治疗。目前通过HLA高分辨分型的外周血干细胞移植技术能大大提高配型效果，使患者的康复更快，更有保证。该方法应用新一代的测序技术，只需通过一次实验就能够读取数千份样本的HLA序列数据，并一次性达到HLA分型的最高分辨率，同时还可发现新的等位基因。在检测通量、数据质量、成本控制等方面都有质的飞跃。应用这种新技术进行高分辨配型，成本不到传统技术的一半，但真正做到了“低分价格，高分数据”，能避免多次配型给患者造成的额外经济负担，也为治疗争取宝贵的时间。现已知的组织相容性抗原有140多种，可形成不同的组织型，除同卵双生子外，每个人的组织型都不相同。这样HLA为免疫系统提供了识别的标志。T细胞表面有识别HLA抗原的受体，当异体组织、器官移植时，就能识别异体细胞的HLA，并与之结合，产生毒素等活性物质直接杀伤外来细胞，产生排斥反应。异体器官能否移植成功，关键是组织型是否相容。亲缘关系越近，相容性程度就越高，移植成功率也就越高，若组织型不相容则产生排斥反应。对组织型的鉴定也可用于同卵或异卵双生子的判断，以及亲子鉴定等法医问题。