药品生产管理.

第六章药品生产管理韩昆主要内容•药品生产、药品生产企业•药品生产企业的自身管理•药品生产监督管理•质量、质量管理、ISO9000•药品生产质量管理规范（GMP）•药品生产企业GMP认证•新版GMP主要内容介绍基本要求•了解：1.ISO9000质量和质量管理的术语2.质量管理的发展历程•熟悉：1.药品生产、药品生产企业的概念2.药品生产企业管理3.药品生产许可证管理、委托生产管理4.GMP与ISO9000的比较•掌握：1.药品生产企业的开办条件、申请与审批程序2.GMP概述和特点3.中国GMP主要内容4.GMP认证管理一、药品生产•（一）药品生产的概念和分类•概念：将原料按照一定工艺加工或制备成符合国家标准的供医疗用的药品的过程。•包括–原料药的生产–制剂的生产•化学药品•生物制品•中药、天然药物•片剂、胶囊、注射剂、口服液、气雾剂、贴剂等•无菌和非无菌药品•最终灭菌和非最终灭菌药品生产（二）药品生产特点产品标准化、管理规范化品种规格多、更新换代快药品生产的复杂性和综合性原辅料投入多，三废产出多机械化、自动化程度要求高，仪器设备材质、精度要求高环境卫生、工艺卫生、人员卫生要求严格按照阶段性生产方式组织生产药品生产企业•概念：生产药品的专营企业或者兼营企业。一般称“药厂”、“制药公司”。药品生产企业的分类•工业企业、技术密集型企业、法人企业•国有、集体、私营、股份制、合资、外商独资；•特大、大、中、小；•单厂、多厂、联合•化学药品、中药饮片、中药制剂、生化制药、生物制品、医用卫生材料•处方药、非处方药•仿制药、专利药药品生产企业的特征1.知识密集型2.资本密集型3.流程型制造行业4.企业兼并重组趋势明显5.社会和经济效益协调性6.机会与风险并存7.质量管理与环保相结合8.多品种分批生产9.订单生产和以销定产管理生产研究营业其它管理13.1生产37.7研究15.4营业34.5日本制药工业从业人员二、药品生产企业的自身管理•行业准入管理：《药品生产许可证》《营业执照》•产品注册管理：批准文号•行业认证管理：GMP认证证书•物料使用管理：符合药用要求•生产行为管理：按批准工艺生产•药品包装管理：包装盒、说明书、标签•药品检验管理：批出厂检验•药品销售管理：《药品流通监督管理办法》•药品广告管理：《药品广告审查办法》•药品召回管理：《药品召回管理办法》三、药品生产监督管理•相关的法律、法规和药品标准1.法律：《药品管理法》《价格法》《广告法》《专利法》。。。2.药事管理行政法规：《药品管理法实施条例》《麻醉药品和精神药品管理条例》、《医疗用毒性药品管理办法》《放射性药品管理办法》《中药品种保护条例》3.药事管理部门规章：GLP、GCP、《药品注册管理办法》《药品特别审批程序》《药品生产监督管理办法》GMP、GAP、《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》《药品说明书和标签管理规定》《药用辅料生产质量管理规范》《药品流通监督管理办法》GSP《药品广告审查办法》《互联网药品信息服务管理办法》《处方管理办法》《药品不良反应报告和监测管理办法》《药品召回管理办法》《中华人民共和国药典》、局（部）颁标准、注册标准药品生产企业开办条件•符合国家制定的药品行业发展规划和产业政策，防止重复建设，防治环境污染•具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人，企业法定代表人或者企业负责人、质量负责人无《药品管理法》第76条规定的情形•具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境•具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备•具有保证药品质量的规章制度药品生产企业开办程序申办人提出筹建申请所在地省级药监部门按规定审查（30日）1.填写《申请表》；2.提交相关资料。省级药监部门按规定组织验收（30日）发《药品生产许可证》工商部门登记注册筹建药品生产企业申办人提出验收申请抄报CFDA（30日）药品生产企业合法资质“一证一照”《药品生产许可证》管理•基本作用•载明内容•变更与换发（1）《药品生产许可证》基本作用•《药品生产许可证》是获得药品生产资格的法定凭证，是向工商行政管理部门登记注册《营业执照》的法定凭证，无《药品生产许可证》不得生产药品。•《药品生产许可证》分正本和副本，正本、副本具有同等法律效力（2）《药品生产许可证》载明内容•编号、企业名称、法定代表人、企业负责人、企业类型、注册地址、生产地址、生产范围、发证机关、发证日期、有效期限等项目，其中–许可事项：企业负责人、生产范围、生产地址–登记事项：企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目，应当与《营业执照》中载明的相关内容一致•生产地址按照药品实际生产地址填写•许可证编号和生产范围按照CFDA规定的方法和类别填写《药品生产许可证》编号方法•省汉字简称+大写字母+小写字母+年号+4位数字顺序号–大写字母为生产企业类别代码，按H、Z、S、T、Y、Q、F、J、C、X顺序填写；小写字母为原料药、制剂代码，按a、b顺序填写。–对每个生产企业，填写一个类别代码及相应原料药或制剂代码后，再填写另一个类别代码及相应原料药或制剂代码。《药品生产许可证》编码代码释义•大写字母代码–H：化学药、Z：中成药、S：生物制品、T:体外诊断试剂、Y：中药饮片、Q：医用氧等、F:药用辅料、J:空心胶囊、C:特殊药品、X:其他（如中药提取物，中药配方颗粒等•小写字母代码–a:原料药、b：制剂•举例：辽HabZab20050001《药品生产许可证》生产范围•按《中国药典》制剂通则及国家药品标准填写–大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂（蜜丸、水蜜丸、水丸、浓缩丸、微丸、糊丸、蜡丸）、滴丸剂、干混悬剂、混悬剂、合剂、口服液、口服溶液剂、乳剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、茶剂、露剂、搽剂、洗剂、栓剂、涂剂、软膏剂、乳膏剂、眼膏剂、凝胶剂、透皮贴剂、巴布膏剂、橡胶膏剂、膏药、锭剂、流浸膏剂、浸膏剂、煎膏剂（膏滋）、胶剂、膜剂、滴眼剂、滴耳剂、滴鼻剂、气雾剂、喷雾剂、鼻喷剂、甘油剂、海绵剂、进口药品分包装（注明剂型）（3）变更与换发•省局负责，国家局备案•变更分为许可事项变更和登记事项变更–许可事项变更是指企业负责人、生产范围、生产地址的变更；应当在原许可事项发生变更30日前，向原发证机关提出变更申请。未经批准，不得擅自变更许可事项。–登记事项变更是指企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等；应在工商行政管理部门核准变更后再申请许可证变更。•有效期为5年。有效期届满，需要继续生产药品的，持证企业应当在许可证有效期届满前６个月，按照规定申请换发《药品生产许可证》。药品生产许可相关法律责任•未取得《药品生产许可证》而生产药品的•伪造、变造、买卖、出租、出借《药品生产许可证》•提供虚假的证明、文件资料样品或者采取其他欺骗手段取得《药品生产许可证》•变更药品生产许可事项，应当办理变更登记手续而未办理的（1）未取得生产许可证而生产药品的•第七十三条未取得《药品生产许可证》、《药品经营许可证》或者《医疗机构制剂许可证》生产药品、经营药品的，依法予以取缔，没收违法生产、销售的药品和违法所得，并处违法生产、销售的药品（包括已售出的和未售出的药品）货值金额二倍以上五倍以下的罚款；构成犯罪的，依法追究刑事责任。（2）伪造、变造、买卖、出租、出借《药品生产许可证》•第八十二条伪造、变造、买卖、出租、出借许可证或者药品批准证明文件的，没收违法所得，并处违法所得一倍以上三倍以下的罚款；没有违法所得的，处二万元以上十万元以下的罚款；情节严重的，并吊销卖方、出租方、出借方的《药品生产许可证》、《药品经营许可证》、《医疗机构制剂许可证》或者撤销药品批准证明文件；构成犯罪的，依法追究刑事责任。（3）提供虚假的证明、文件资料样品或者采取其他欺骗手段取得《药品生产许可证》•第八十三条违反本法规定，提供虚假的证明、文件资料样品或者采取其他欺骗手段取得《药品生产许可证》、《药品经营许可证》、《医疗机构制剂许可证》或者药品批准证明文件的，吊销《药品生产许可证》、《药品经营许可证》、《医疗机构制剂许可证》或者撤销药品批准证明文件，五年内不受理其申请，并处一万元以上三万元以下的罚款。（4）变更药品生产许可事项，应当办理变更登记手续而未办理的•《实施条例》第七十四条药品生产企业、药品经营企业和医疗机构变更药品生产经营许可事项，应当办理变更登记手续而未办理的，由原发证部门给予警告，责令限期补办变更登记手续；逾期不补办的，宣布其《药品生产许可证》、《药品经营许可证》和《医疗机构制剂许可证》无效；仍从事药品生产经营活动的，依照《药品管理法》第七十三条的规定给予处罚。委托生产•有批准文号的企业委托其他药品生产企业生产该药品品种的行为。•血液制品、疫苗制品等不得委托生产。•委托方应当是取得该药品批准文号的药品生产企业•受托方应当是持有与生产该药品的生产条件相适应的《药品生产质量管理规范》认证证书的药品生产企业•批准文号不变，质量和销售由委托方负责。委托生产监管审批（一）审批部门•国家局或省局受理审批•注射剂、生物制品（不含疫苗、血液制品）和跨省委托生产由国家局受理审批•其他报双方省局审批，国家局备案（二）委托生产的申请和审批•颁发《药品委托生产批件》，有效期2年，且不超过注册批件规定的有效期限；•有效期满前30日办理延期手续；终止委托方应办理注销手续；•接受跨国委托生产的应在签署合同后30日内报省局备案，所加工药品不得在境内销售使用，省局报国家局备案。药品生产企业的监督检查机构•国家局、省局、市局、县局•监管档案：药品生产许可、生产监督检查、产品质量监督抽查、不良行为记录、投诉举报•个人和组织举报监督检查内容•企业执行法律、法规情况；•药品生产许可证换发的现场检查•GMP跟踪检查•日常监督检查四、质量、质量管理和ISO9000•质量的定义：–ISO9000：2000中定义：一组固有特性满足要求的程度。–ISO8402中定义：反映实体满足明确或隐含需要能力的特性总和。–产品、过程或服务满足规定要求（或需要）的特性和特性总和。–需要：包括适用性、安全性、可用性、可靠性和经济性等方面。–产品质量、工作（服务）质量、工序质量•质量管理（qualitymanagement）：是指确定质量方针、目标和职责，并通过质量体系中的质量策划、质量控制、质量保证和质量改进来使其实现的所有管理职能的全部活动•质量策划：致力于制定质量目标，并规定必要的运行过程和相关资源以实现质量目标，包括产品策划、质量管理体系策划、质量改进策划等。•质量保证（QA）：为确保产品、过程或服务的质量所必须的全部有计划、有组织的活动。也可以说是为了提供信任表明实体能够满足质量要求，而在质量体系中实施并根据需要进行证实的全部有计划和有系统的活动。质量保证是质量管理体系的一部分，包含GMP以及GMP之外的其他因素。•质量控制（QC）：为达到质量要求所采取的作业技术和活动称为质量控制。是GMP的一部分，包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。31质量管理相关术语•质量改进：质量管理的一部分，致力于增加满足质量要求的能力。质量要求可以是多方面的，如有效性、效率、可追溯性。包括了对产品本身质量的改进和对质量管理体系及各项质量活动的改进。•质量管理体系（QMS）：ISO9001:2005标准定义为“在质量方面指挥和控制组织的管理体系”，通常包括制定质量方针、目标以及质量策划、质量控制、质量保证和质量改进等活动。实现质量管理的方针目标，有效地开展各项质量管理活动，必须建立相应的管理体系，这个体系就叫质量管理体系。32质量管理相关术语•质量检验时代–20世纪初~20世纪40年代–100%非破坏性检验–弱点：事后检验无法起到事先预防的作用；对于破坏性试验或大批量生产是不可能的。•统计质量控制（SQC）阶段–20世纪40~60年代–运用数理统计方法进行质量控制，包括频率分布