药品研究的原始记录规范.

药品研究的原始记录的常见问题和规范北京市药品检验所张洁萍一、药品研究原始记录的定义药品研究试验记录是药品研究机构撰写药品申报资料的依据。真实、规范、完整的实验记录是保证药品研究结果真实、可靠的基础。而药品的原始档案以文字、图表、数据、摄影等方式记录和见证了研究的真实过程和科技的发展。二、药品研究原始记录的重要性药品是为解除人类疾病痛苦，提高生存质量而进行的研究，并可作为一种特殊的商品实现其经济价值。由于药品的研发过程为一系统的工程，需多学科共同合作研究完成，药品研究原始记录是新药研究的凭证、参考依据和科学研究最真实、最可靠的历史过程记录文件，是人类的宝贵财富和重要资源。三、药品注册现场核查的依据和范围•依据：具体工作的原则是严格按照国家食品药品监督管理局下发的《药品注册现场核查工作方案》（国食药监注[2006]566号）附件《药品注册现场核查要点及判定标准》进行，核查中主要以申报资料的真实性为重点。•范围：对药品研制过程中的三个方面即：处方工艺研究及试制，药理毒理研究，质量、稳定性研究及样品检验进行了核查。四、药品研究原始记录中的常见问题（一）处方工艺研究及试制1.申报资料中出现的主要问题：•购置发票问题：有的无原料的购置发票；有的虽然提供了原料的购置发票，但是，发票上所出具的购置量与研制过程中所需要的量不符，即：购置量小于研制用量，而且还存在着购置时间晚于研制开始时间的情况；•有的研发使用原料是某企业赠送的，虽然有赠送协议，但是赠送量却小于研究用量，并且赠送协议上所标明的时间与研发开始时间不一致，往往是研发开始间早于原料赠送时间，这显然缺乏逻辑上的合理性；对于制剂单位与原料供应厂家之间有长期供货合同的情况，有的供货合同上既没有日期也没有公章，从而对其真实性产生怀疑。•原料的检验报告问题：原料的检验报告常常没有原料生产厂家的红色印章；另外，在进行3批放大生产之前，生产单位应对所购入的原料进行自检，但是，有的生产单位并没有对其所购入的原料进行自检。2.原始记录中出现的问题：在批生产记录中没有中间体的检验记录；在确定处方时，没有任何摸索的过程，基本上是照抄申报资料上的内容，没有在处方摸索阶段对于所设计的处方进行分析判断以及结论的任何纪录，以至于申报资料上的信息量甚至比原始记录还要多；另外，有的还存在着处方在质量研究之后或同时确定的，这显然对于药品研发的过程来说，存在着逻辑上的矛盾，从而对其真实性产生怀疑。（二）药理毒理研究该项试验基本上是委托进行的。有的创新特殊剂型，如脂质体等还涉及药代动力学、主要药效学和毒理方面的试验。•档案管理：多数研发单位无档案管理意识，档案管理混乱，如未整理归档或人员调离档案查找不到的情况；文件无原始性或不完整；委托试验的一方对于被委托方的原始记录管理也无要求，现场调阅往往不能立即获取；•试验管理：多数试验基本无监督管理环节；缺乏研究人员的资质描述或证明；尽管是在未实施GLP的实验室进行，但是试验人员分工应该清楚，试验至少应该有负责人的确认和签字；有的试验无记录人签名或签名与试验人笔迹不符；•仪器设备型号不描述或不清楚；无研究所使用的显微镜、切片机等型号描述，主要仪器设备的使用记录不全；•委托协议：有的无签署各方的盖章、或无签署人的签名和签署日期；再委托第三方试验单位无协议或合同书；•实验动物：无实验动物的购置证明；有的单位是自行繁殖动物，对于该情况也应该提供动物领取的内部凭证；所购买动物数量与实际使用数量不符，或购买时间与试验时间不符；•原始记录问题：申报资料的重抄或复制填写；无试验方案描述；原始记录中的试验日期和试验人员与申报资料不符；试验用药的批号与原始记录不一致，有的先于试制的日期或使用量与试制量不符；试验时间的前后排序矛盾；•具体试验过程记录不详细，一般观察不描述，但是有的申报资料信息量比原始记录的还多；药物多个规格的试验在原始记录为分别的试验，而申报资料则为一次性试验；大部分病理组织学检查无具体操作过程和读片的原始记录，仅有打印报告，有的单位的报告无具体时间和人员的签名。•绝大多数的原始资料中无病理组织照片或不全，而在申报资料中有，并且无照片的底片或数码照片的保存图象资料，更无切片和组织蜡块等。有的病理照片与申报的照片完全不同。（三）质量、稳定性研究及样品检验•原始记录不全：在研究记录中，往往存在着原始记录不全或者过于简单的情况，究其原因，往往是由于照抄申报资料造成的，也就是说，原始记录是后补的，并没有将研究过程中所发生的各种试验现象真实地、细致地记录下来。•对照药品：研究所用的上市对照药品往往没有来源证明或任何记录；•数据来源：试验数据计算无过程，还有虽然有试验结果，但是没有任何的计算过程；•试验图谱：质量研究以及稳定性研究的试验图谱（液相、气相、紫外）缺乏原始性，也就是我们所说的所谓“秃头图谱”，没有任何可追溯性的关键信息（如：带有存盘路径的图谱原始数据文件名和数据采集时间），其中缺少数据采集时间的情况表现最为严重。（四）举例：北京市药品监督管理局对北京某企业申报的品种进行现场核查的问题汇总如下：•问题1：溶出度系采用UV法测定，均未提供紫外测定的原始打印数据（包括方法学、样品的测定及稳定性考察）。•问题2：已有国家标准中溶出度检查的溶出介质体积为900ml，但原始记录中按已有国家标准进行溶出曲线测定时的溶出介质体积为1000ml。•问题3：溶出度方法学验证中滤膜吸附试验的操作过程，原始记录与申报资料不一致。•问题4：溶出度方法验证中，不同溶出介质的UV测定中，未记录检测波长。•溶出度USP方法与国内方法溶出曲线比较结果中，原始记录为某国外原研厂家的某个批号的一批样品，但申报资料为自制品（测定结果表完全相同）•申报资料与原始记录不符处较多：建议在根据原始记录进行起草申报资料时，应同时将原始记录中的错误应予以纠正并盖章注明，并应认真对申报资料与原始记录的吻合性进行认真核对，避免发生低级错误，给本企业的药品注册现场核查工作带来不必要的麻烦。五、药品研究的原始记录规范•依据：2000年一月三日国家食品药品监督管理局下发了《药品研究实验记录暂行规定》。该规定指出：其对药品研究中实验记录提出了基本要求。各药品研究机构可根据本机构所从事药品研究领域的特点，遵照《规定》中的原则，制定适合本机构研究特点的具体办法。•第一条为加强对药品研究的监督管理，保证药品研究实验记录真实、规范、完整，提高药品研究的质量，根据《中华人民共和国药品管理法》、《国家档案法》以及药品申报和审批中的有关要求，制定本规定。•第二条凡在我国为申请药品临床研究或生产上市而从事药品研究的机构，均应遵循本规定。•第三条药品研究实验记录是指在药品研究过程中，应用实验、观察、调查或资料分析等方法，根据实际情况直接记录或统计形成的各种数据、文字、图表、声像等原始资料。•第四条实验记录的基本要求：真实、及时、准确、完整，防止漏记和随意涂改。不得伪造、编造数据。•第五条实验记录的内容通常应包括实验名称、实验目的、实验设计或方案、实验时间、实验材料、实验方法、实验过程、观察指标、实验结果和结果分析等内容。（一）实验名称：每项实验开始前应首先注明课题名称和实验名称，需保密的课题可用代号（二）实验设计或方案：实验设计或方案是实验研究的实施依据。各项实验记录的首页应有一份详细的实验设计或方案，并由设计者和（或）审批者签名。（三）实验时间：每次实验须按年月日顺序记录实验日期和时间。（四）实验材料：受试样品和对照品的来源、批号及效期；实验动物的种属、品系、微生物控制级别、来源及合格证编号；实验用菌种（含工程菌）、瘤株、传代细胞系及其来源；其它实验材料的来源和编号或批号；实验仪器设备名称、型号；主要试剂的名称、生产厂家、规格、批号及效期；自制试剂的配制方法、配制时间和保存条件等。实验材料如有变化，应在相应的实验记录中加以说明。（五）实验环境：根据实验的具体要求，对环境条件敏感的实验，应记录当天的天气情况和实验的微小气候（如光照、通风、洁净度、温度及湿度等）。（六）实验方法：常规实验方法应在首次实验记录时注明方法来源，并简述主要步骤。改进、创新的实验方法应详细记录实验步骤和操作细节。（七）实验过程：应详细记录研究过程中的操作，观察到的现象，异常现象的处理及其产生原因，影响因素的分析等（八）实验结果：准确记录计量观察指标的实验数据和定性观察指标的实验变化。（九）结果分析：每次（项）实验结果应做必要的数据处理和分析，并有明确的文字小结。（十）实验人员：应记录所有参加实验研究的人员。•第六条实验记录用纸（一）实验记录必须使用本研究机构统一专用的带有页码编号的实验记录本或科技档案专用纸。记录用纸（包括临床研究用病历报告表）的幅面，由研究单位根据需要设定。（二）计算机、自动记录仪器打印的图表和数据资料，临床研究中的检验报告书、体检表、知情同意书等应按顺序粘贴在记录本或记录纸或病历报告表的相应位置上，并在相应处注明实验日期和时间；不宜粘贴的，可另行整理装订成册并加以编号，同时在记录本相应处注明，以便查对。（三）实验记录本或记录纸应保持完整，不得缺页或挖补；如有缺、漏页，应详细说明原因。第七条实验记录的书写（一）实验记录本（纸）竖用横写，不得使用铅笔。实验记录应用字规范，字迹工整。（二）常用的外文缩写（包括实验试剂的外文缩写）应符合规范。首次出现时必须用中文加以注释。实验记录中属译文的应注明其外文名称。（三）实验记录应使用规范的专业术语，计量单位应采用国际标准计量单位，有效数字的取舍应符合实验要求。第八条实验记录不得随意删除、修改或增减数据。如必须修改，须在修改处划一斜线，不可完全涂黑，保证修改前记录能够辨认，并应由修改人签字，注明修改时间及原因。第九条实验图片、照片应粘贴在实验记录的相应位置上，底片装在统一制作的底片袋内，编号后另行保存。用热敏纸打印的实验记录，须保留其复印件。第十条实验记录应妥善保存，避免水浸、墨污、卷边，保持整洁、完好、无破损、不丢失。第十一条实验记录的签署、检查和存档（一）每次实验结束后，应由实验负责人和记录人在记录后签名。（二）课题负责人或上一级研究人员要定期检查实验记录，并签署检查意见。（三）每项研究工作结束后，应按归档要求将药品研究实验记录整理归档。质量、稳定性研究及样品检验涉及新药申报资料的第10号、第11号、第12和第14号资料。•原始记录本：印制规范（实验人/日期/页数）•仪器登记本：印制规范（日期/使用条件/使用时间/实验人）•温湿度记录本：实验室、冰箱（存放对照品和供试品）•计量器具的计量有效期：按照规定定期对天平、移液枪、温度计、湿度计、压力表等进行计量认证。•仪器的期间核查：溶出仪、液相仪、紫外仪、纯水机等。（一）质量标准的建立：1.在进行每一项研究之前应注明来源：参考文献或资料。2.在进行每一项研究时，应记录真实的、完整的试验研究过程。•该项试验所使用的对照品的来源（批号和纯度）供试品的来源、试剂的来源（生产厂商、级别、批号）。•称样量、溶剂（配制和pH值）和使用体积、溶解方式（振摇、磁力搅拌、超声等）和使用时间。•检测波长的选择：溶液的配制过程和紫外扫描图谱，尤其是有关物质，如有已知杂质，也应该有已知杂质的紫外最大吸收的扫描图谱，以及在各波长记录的色谱图，各杂质量和杂质总量的计算结果的比较，确定检测波长的分析过程。•溶出度：方法（篮法或桨法）、溶出介质（配制、pH值）和体积、转数、取样时间、溶出曲线的绘制；在各种试验条件下的测定结果。•气相：色谱柱的选择和使用情况，流速、顶空平衡温度和时间、进样口温度、检测器温度、柱温程序、进样时间和体积等；在各种试验条件下所记录的图谱，为最终确定色谱条件提供完整的原始记录。•液相：流动相的配制（水相的pH值，有机相的比例）、色谱柱的选择和使用情况、柱温、梯度等。记录在各种试验条件下色谱图，确定最终的色谱条件的分析过程。•方法的专属性研究：•酸破坏：酸的种类、浓度和体积以及放置条件（室温或其他温度）的时间，记录各种酸破坏条件下的试验现象和结果。•碱破坏：碱的种类、浓度和体积以及放