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二、药物的治疗作用★对因治疗消除原发致病因子①抗生素杀灭病原微生物；②铁剂治疗缺铁性贫血；③补充疗法（替代疗法）对症治疗改善患者疾病的症状①解热镇痛药降低体温；②硝酸甘油缓解心绞痛；③抗高血压药降压★“急则治其标，缓则治其本”“标本兼治”第二节药物的剂量与效应关系★★量效曲线：以药物的效应为纵坐标，药物的剂量或浓度为横坐标作图，则得到直方双曲线；如将药物浓度或剂量改用对数值作图，则呈典型的S形曲线-量效曲线★药理效应概念举例研究对象量反应药理效应用具体数量或最大反应的百分数表示血压、心率、尿量、血糖浓度单一生物个体质反应药理效应一般以阳性或阴性、全或无的方式表示2.最小有效量（阈剂量）：指引起药理效应的最小药量；也有最小有效浓度（阈浓度）。★3.最大效应（Emax）/效能：指在一定范围内，增加药物剂量或浓度，所能达到的最大效应。——不差钱，要最顶尖的质量★4.效价强度：引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对剂量或浓度，【★其值越小则强度越大】。——同等质量，价格最低5.半数有效量（ED50）：引起50%阳性反应（质反应）或50%最大效应（量反应）的浓度或剂量。半数致死量（LD50）：引起50%试验动物死亡的量。★治疗指数（TI）：LD50/ED50——越大越安全。★安全范围：ED95和LD5之间距离——越大越安全。【较好的指标】第三节药物的作用机制与受体buzhongyao类型★特点举例1.受体特别多！！！胰岛素、阿托品（M）、肾上腺素（αβ）2.酶①抑制酶活性依那普利（ACE）、阿司匹林（COX）地高辛（抑制na、k、atp酶）②激活酶活性尿激酶、碘解磷定（激活胆碱酯酶）③影响代谢酶苯巴比妥（诱导肝药酶）、氯霉素（抑制肝药酶）④我就是酶胃蛋白酶、胰蛋白酶3.离子通道利多卡因（Na+通道）、硝苯地平（Ca2+）、阿米洛利（肾小管Na+）、米诺地尔（K+）4.干扰核酸代谢①抗肿瘤药（伪品掺入/抗代谢药）；②抗菌药（磺胺、喹诺酮）；③抗病毒药（齐多夫定）5.补充体内物质铁剂治疗缺铁性贫血、胰岛素治疗糖尿病6.改变细胞周围环境的理化性质氢氧化铝（抗酸药）、甘露醇（脱水）、二巯基丁二酸钠（重金属解毒）、硫酸镁（泻药）、右旋糖酐7.影响①生理活性物质及其②转运体解热镇痛药（影响前列腺素）、噻嗪类利尿药（抑制Na+-Cl-转运体）、丙磺舒（竞争肾小管分泌转运体）-（青霉素也竞争肾小管分泌转运体）与丙磺舒合用青霉素体内浓度升高,所以抗菌作用增强。8.影响免疫功能免疫抑制药（环孢素）、免疫调节药（左旋咪唑）、本身就是抗体/抗原（丙种球蛋白/疫苗）9.非特异性作用消毒防腐药、蛋白沉淀剂、调节酸碱药、维生素等（一）★受体的特性（三）受体的类型（太深奥、只学这么多）1.G蛋白偶联受体★M胆碱受体、肾上腺素受体、DA受体、5-HT受体、前列腺素受体2.配体/电压门控离子通道受体N胆碱受体、氨基酸受体、GABA受体3.酶活性受体酪氨酸激酶受体（胰岛素和表皮生长因子受体）非酪氨酸激酶受体（生长激素和干扰素受体）4.细胞核激素受体肾上腺皮质激素、甲状腺激素、维生素A/D（四）受体作用的信号传导（只记归类）1.第一信使（细胞外）：多肽类激素、神经递质、细胞因子及药物等细胞外信使物质。2.第二信使（细胞内）★：第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子。★最早发现的第二信使是环磷酸腺苷（cAMP）。3.第三信使（细胞核内外信息传递）：生长因子、转化因子——参与基因调控、细胞增殖、肿瘤形成等过程。★【第二信使分类】——主要记大分类①环磷酸腺苷（cAMP）★：神经、心肌、平滑肌兴奋②环磷酸鸟苷（cGMP）★：心脏抑制、血管舒张、腺体分泌③二酰基甘油（DG）和三磷酸肌醇（IP3）：腺体分泌、血小板聚集、中性粒细胞活化及细胞生长、代谢、分化等④钙离子★：肌肉收缩、腺体分泌、白细胞和血小板活化，以及胞内多种酶的激活⑤廿碳烯酸类（花生四烯酸）：产生前列腺素、白三烯等⑥一氧化氮（NO）：松弛血管平滑肌、抑制血小板聚集【★NO既有第一信使特征，又有第二信使特征】2.拮抗药——与受体有较强亲和力而无内在活性——在位领导完全没能力A.竞争性拮抗药（阿托品）——可与激动剂竞争受体——A.可被有能力者替代B.非竞争性拮抗药——与受体结合牢固——B.后台硬，赖着不走★竞争性拮抗药：Emax不变、曲线平行右移★非竞争性拮抗药：Emax下降虚线：只有激动剂实线：激动剂-拮抗剂并存2.受体增敏：比如：长期应用β受体拮抗药普萘洛尔——突然停药——β受体的敏感性增高——“反跳”现象。★——“哪里有压迫哪里就有反抗”第四节影响药物作用的因素1.药物方面的因素★理化性质、剂量、给药时间、疗程、剂型和给药途径、药物相互作用2.机体方面的因素★①生理、精神、疾病因素；②遗传因素（种族/种属/个体差异、特异质反应）；③时辰因素；④生活习惯与环境本节学习方法：分好类，熟悉例子，记几个概念一、药物方面的因素1.药物理化性质①青霉素水溶液不稳定；②维C/硝酸甘油易氧化；③肾上腺素/去甲肾/硝普钠/硝苯地平易光解2.药物的剂量★①随着剂量↑，苯二氮（艹卓）类依次产生：镇静、催眠、抗惊厥作用；②西地那非——“蓝视”；③安全范围大的药物（磺胺、抗菌药等）采用：“首剂加倍”3.给药时间及方法【总原则：饭前服用吸收好，作用发挥快】①胰岛素饭前注射、刺激性药物饭后服用；②★肠溶、缓控制剂整片吞服续表14.疗程★耐受性连续反复用药后，机体对药物反应性逐渐降低耐药性连续反复应用化学治疗药后，病原微生物、寄生虫等对药物的敏感性降低或消失依赖性身体依赖性身体对药物产生依赖性，中断用药后出现戒断症状精神依赖性精神上对药物产生依赖性，停药后有继续用药的欲望★完全耐药性：耐甲氧西林金葡菌（MRSA），使用万古霉素+利福平联合治疗。续表2同步讲义全部讲义5.药物剂型与给药途径★药物剂型①以生物等效性为标准评价不同剂型或厂家的制剂②缓释制剂（一级速率释放），控释制剂（零级）★③临床优先选择：口服剂型★给药途径①口服给药：大多数药物给药方法，但有首过效应★②肌内注射吸收速率：水溶液＞混悬液＞油溶液★③起效快慢：静脉注射＞吸入给药＞肌肉注射＞皮下注射＞直肠给药＞口服给药＞贴皮给药★★举例——硫酸镁：注射（镇静、解痉、降低颅内压）；口服（导泻）；外敷（消炎消肿）二、机体方面的因素1.生理因素年龄儿童（＜14）①对中枢药敏感、氨基糖苷（耳毒性）②肝肾发育不全（氯霉素-灰婴综合征）★③水盐调节能力差（利尿药-水盐代谢紊乱）④影响骨骼牙齿——四环素类、喹诺酮类★老人（＞60）老年人对药物的代偿和排泄功能降低，耐受性差，药量一般低于成年人体重体型科学的给药剂量：体表面积为计算依据★1.生理因素性别总：女性用药考虑四期——月经、妊娠、分娩、哺乳①月经期、妊娠期慎用：泻药、刺激性强药物②妊娠期易致畸：四环素类、抗代谢药、烷化剂、氨基糖苷类抗生素、抗凝药、抗癫痫药和一些激素③孕妇禁用吗啡；④哺乳期禁用：卡那霉素、异烟肼2.精神因素精神状态不卑不亢心理活动①多发生在慢性/功能性/精神性及轻症疾病中②易受环境影响、与心理承受力有关、先入为主、从众心理补充：安慰剂对照试验排除精神因素影响同步讲义全部讲义3.疾病因素心脏疾病心衰:吸收、分布、消除速率均下降（普鲁卡因胺）肝脏疾病★肝衰：首选无需肝活化的药物（氢化可的松、卡托普利）★肾脏疾病肾衰：内源性有机酸类蓄积、干扰弱酸类药的排泄胃肠疾病腹泻使吸收减少，便秘使吸收增加营养不良血浆蛋白含量下降：游离药物浓度增加，药效增加酸碱失调主要影响药物体内分布电解质紊乱①缺钾（洋地黄引起心律失常）②钾离子协助胰岛素起效发热氯丙嗪同时降低发热者和正常人体温★.遗传种族差①不同肤色人种药物代谢酶、对不同药物的反应不同因素异②乙酰化代谢：中国/日本快，白种人慢（异烟肼）★特异质反应①★葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏，服用伯氨喹、磺胺类、阿司匹林、对乙酰氨基酚时，可引起溶血性贫血——黄阿伯溶兑葡萄糖②缺乏高铁血红蛋白还原酶者不能服用：硝酸酯类、磺胺类个体差异①弱代谢型-强代谢型（奥美拉唑、可待因、氯胍）②高敏性-低敏性（儿童对中枢类药物高敏）种属差异新药试验趋向采用★“专家式”动物：变态反应-豚鼠；呕吐试验-猫/狗/鸽；发热或热原检查-家兔；抗高血压药试验-大鼠/兔；抗动脉粥样硬化试验-兔/鹌鹑5.时辰因素★①胃液8ampH最高（茶碱吸收好）②肾上腺皮质激素8am分泌高峰（8am给药）③镇痛药白天效果好④西咪替丁夜间效果好⑤氨基糖苷类毒性/青霉素过敏反应——夜间严重6.生活习惯与环境①高蛋白饮食/菜花/圆白菜：氨茶碱和安替比林代谢加快②低蛋白饮食——肝药酶活性下降③吸烟/饮酒——肝药酶活性增强★④饮茶影响药物吸收二、药动学方面的药物相互作用【药动学过程】吸收、分布、代谢（生物转化）和排泄（一）影响药物的吸收1.pH★【酸酸碱碱促吸收】2.离子①四环素与金属离子形成螯合物；②考来烯胺（阴离子交换树脂）与酸性药物形成难溶复合物：阿司匹林、保泰松、洋地黄毒苷、地高辛、华法林、甲状腺激素3.胃肠运动改变胃排空、肠蠕动速率的因素能明显影响药物到达小肠吸收部位和药物在小肠的滞留时间——①丙胺太林/阿托品延缓胃排空；②甲氧氯普胺/泻药加速胃肠运动4.肠吸收新霉素、对氨基水杨酸和环磷酰胺等能损害肠黏膜的吸收功能，引起药物吸收不良5.间接作用★抗生素可抑制肠道细菌，而减少维生素K的合成，从而增加口服抗凝药的抗凝血活性（二）影响药物的分布1.竞争血浆蛋白结合部位★结合型药物特性：①不呈现药理活性；②不能通过血脑屏障；③不被肝脏代谢灭活；④不被肾排泄。啥都不能干！！★只有游离型药物才能起作用。产生的问题：药物之间竞争血浆蛋白结合部位。未竞争上的游离型增加，容易中毒。举例：阿司匹林、吲哚美辛、氯贝丁酯、保泰松、水合氯醛及磺胺药等都有蛋白置换作用。（三）影响药物的代谢总述：肝药酶诱导剂增加药物代谢；肝药酶抑制剂减少药物代谢。★A.肝药酶诱导剂：利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮、螺内酯、灰黄霉素、水合氯醛、尼可刹米萍萍笨笨扑了灰水泥★B.肝药酶抑制剂：胺碘酮、丙米嗪、哌醋甲酯、甲硝唑、红霉素、咪康唑、氯丙嗪、氯霉素、西咪替丁、异烟肼阿（胺）丙哌假红米to绿蜥蜴（四）影响药物的排泄1.肾小球滤过★血浆蛋白结合型药物不能被滤过，游离型可以滤过2.肾小管分泌总：主动转运需要载体：酸性药物载体和碱性药物载体举例：①★丙磺舒阻碍青霉素排泄；②呋塞米妨碍尿酸排泄；③阿司匹林妨碍甲氨蝶呤排泄；④双香豆素/保泰松妨碍氯磺丙脲排泄3.肾小管重吸收主动重吸收与被动重吸收（为主），取决于药物脂溶性★【酸碱碱酸促排泄】