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第四章天然药物化学(NaturalMedicinalChemistryorPhytochemistry)◆“天然药物化学”是药学二级学科“药物化学”下设置的三级学科.◆“天然药物化学”是药学类专业规定设置的一们主要专业课程.第一节天然药物化学的性质与任务一、天然药物化学的性质1、概念：“天然药物化学”是应用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的学科.2、性质：“天然药物化学”是从分子水平研究天然药物的药效物质基础及其防治疾病规律的一门综合性学科。二、天然药物的主要来源1、来源于植物的药物大枣灵芝枸杞中药：中医理论指导下的用药◆明代《本草纲目》1892种◆清代赵学敏《本草纲目拾遗》1021种◆1994年我国已确认12807种当归2、来源于动物的药物：如地龙（蚯蚓）、牛黄、熊胆、蟾酥、阿胶等。◆牛黄:牛科动物黄牛或水牛的胆囊结石◆蟾酥:中华大蟾蜍的干燥分泌物◆熊胆:为熊科动物黑熊或棕熊的胆囊3、来源于矿物质的药物◆石膏:CaSO4.2H2O（清热泻火）◆朱砂:HgS(安神解毒)4、来源于海洋生物的药物◆珍珠:含碳酸钙的矿物珠粒◆海马:（强身健体、补肾壮阳、舒筋活络等）三、天然药物化学的任务1、探明天然药物中作为药效物质基础的化学成分（有效成分）。例如：中药麻黄草具有平喘、解茎作用的有效成分是左旋麻黄素。又如：甘草根具有抗炎、抗过敏、治疗胃溃疡等作用的有效成分是甘草酸。2、研究对应中药临床功能主治的主要活性部位与活性成分※目的在于控制质量、开发二类中药乃至一类新药.例如:鸦片→吗啡→呱替定（度冷丁）3.研究天然药物化学成分的类型、理化性质.4.研究天然药物中主要类型化学成分的结构鉴定.5．探讨天然药物有效成分的生源途径与生物合成过程1、探讨中药防病治病的药效物质基础2、改进传统药物剂型，提高临床疗效3、控制中药材及其制剂的质量4、为中药炮制提供科学依据5、扩大药物新资源,即根据有效成分的结构结合植物亲缘关系开辟药物资源。6、新药创制第二节天然药化在发扬祖国医药学中的作用***传统剂型缺点:①给药途径太少②服用剂量较大③临床疗效缓慢④有些剂型使用不便***现代中药要求：①“三效”高效、速效、长效②“三小”剂量小、副作用小、毒性小③“五便”服用方便、携带方便、生产方便、运输方便、贮藏方便。第三节天然药物的药效物质基础一、天然药物为什么能够防病治病？二、不同的天然药物为什么会产生不同的临床疗效？三、为什么有的同一天然药物在中医临床上课用于不同的疾病治疗？第四节天然药物化学成分的提取分离方法（一）溶剂提取法：利用天然药物化学成分在特定溶剂中的溶解性质，将其从药材中提取出来（多数情况下采用溶剂法）1、原理：相似者相溶2、常用溶剂：以亲水性增加的顺序排列环己烷～石油醚→苯→乙醚→氯仿→乙酸乙酯→正丁醇→丙酮→乙醇→甲醇→水3、提取方法：（1）煎煮法（2）浸渍法（浸泡法）（3）渗漉法（4）连续回流提取法（索氏提取）（5）超声法(6)超临界流体萃取法(7)微波萃取法（二）水蒸汽蒸馏法:利用某些挥发性成分能随水蒸气蒸发的性质，从药材中提取该类化学成分。（三）中草药有效成分的分离与纯化1、溶剂分配法2、酸碱法3、沉淀法4、盐析法5、制备衍生物法6、透析法7、分馏法8、结晶法9、吸附法10、色谱法(按操作方法不同分类)（1）柱色谱法(如硅胶/氧化铝柱色谱)（2）薄层色谱(TLC)（3）纸色谱柱色谱薄层色谱(TLC)纸色谱★★★色谱法按照原理分类（1）吸附色谱:如硅胶色谱、聚酰胺色谱等（2）分配色谱:纸色谱、HPLC（3）凝胶过滤色谱◆葡聚糖凝胶SephadexG◆羟丙基葡聚糖凝胶SephadexLH-20（7）离子交换色谱◆阴/阳离子交换树脂2011-2-23南京农业大学生命科学学院42第五节天然药物化学成分结构鉴定法一、化合物的纯度测定（1）显微镜下观察晶形(均匀一致)（2）测熔点——纯化合物有明确、敏锐的熔点，且熔距窄（0.5℃左右）。（3）于TLC上只显示一个斑点（4）HPLC检识(为一个对称峰形)薄层色谱(TLC)高效液相色谱法（HPLC）二、结构研究的主要程序1、确定化合物结构的程序①先推测被确定成分的结构类型②然后推测取代基类型、位置和分子式③最后确定结构式。2、确定化合物结构常用的方法①化学法②波谱法（UV、IR、NMR、MS）③圆二色谱CD与旋光光谱ORD④X-射线结晶衍射法等。三、紫外光谱（UV）含有共轭双键、发色团及具有共轭体系的助色团分子在紫外-可见光区域(200-700nm)可产生吸收.四、红外光谱（IR）1、4000～1333cm-1为特征频率区2、1333～625cm-1为指纹区间硝基苯酚的红外光谱图六、核磁共振谱（NMR）1、氢核磁共振谱（1HNMR）1HNMR通过化学位移、积分曲线高度以及峰的裂分情况，提供化合物分子中1H的类型、数目及相邻原子或原子团的信息。苯胺的核磁共振谱图（1HNMR）横坐标是化学位移δ（0→10ppm）;纵坐标反映积分曲线的高度（1）化学位移δ化学环境不同的1H核在NMR谱图中吸收位置存在差异，其与原点之间的相对距离称为δ值（2）峰面积:与对应的质子数成正比（3）信号的裂分及偶合常数JA、初级谱裂分峰的数目符合（n+1）规律.B、J反映裂分峰之间共振吸收位置之差(4)复杂氢谱的简化2、13C-NMR谱简介(1)13C-NMR谱比1H-NMR谱作用更大。(2)13C-NMR谱图中没有积分曲线(3)13C-NMR的化学位移比1H-NMR大得多(4)常规13C-NMR谱线是分离的单峰(5)13C-NMR谱常指噪声去偶谱与选择氢核去偶谱间硝基苯酚的13CNMR谱图3.二维核磁共振(2D-NMR)五、质谱(MS)1、MS中常见的几种离子峰①分子离子峰M②碎片离子峰③同位素离子峰2、MS中常见的几种方法电子轰击法、场解析电离、快原子轰击电离季戊四醇的质谱图横坐标是m/z，纵坐标是离子峰的相对强度第六节天然药物化学的发展一、天然药物化学的起源1、国际发展史(1)生物碱的研究是天然药物化学发展的开端※舍勒(K.W.Sheller)1769年酒石→酒石酸1775年安息香→苯甲酸1778年酸乳→乳酸1785年苹果→苹果酸※德罗逊(Derosen)与斯托勒(Sertürner)1804—吗啡1818—士的宁碱1820—咖啡因1820—喹宁1828—尼古丁1831—阿托品1833—乌头碱(2)合成药物的工业化生产制约了天然药物化学研究(1930-1950年代)◆1930年代磺胺药、维生素问世◆1940年代盘尼西林(3)合成药害震惊全球(1960年代)◆“反应停”－别名沙利度胺或太胺呱啶酮，引起数千例畸胎(4)大规模寻找天然活性物质(1970年代起)◆利血平、长春新碱、紫杉醇等2、国内发展史（1）古代（医药化学源于中国）◆1575年五倍子→没食子酸◆1711年樟树→樟脑(升华法)（2）近代:引进和创建阶段※中药材麻黄大量出口,进口临床应麻黄素（3）现代:建立和发展阶段※麻黄素、芦丁、西地兰—工业化生产※甾体激素类原料药（薯芋皂苷元）（4）近年※抗癌药—羟基喜树碱※抗白血病药—高三尖杉酯碱※缩曈和治疗青光眼药—包公藤甲素※用于中期孕妇引产—天花粉蛋白※新型男性不育药—棉酚二、天然药物化学研究的发展趋势（1）研究速度大大加快例如:吗啡:150年;利血平:4年（2）研究成果丰富例如:生物碱1952年以前总共950种1952～1962年1100种1962～1972年3443种迄今10000多种。（3）研究工作进入微量与超微量水平（分离手段得到改善）例如：从50万只蚕蛾中得到12mg有效成分蚕蛾醇.又如:从500kg蚕蛹中才分离出25mg结晶的蜕皮激素(1954).蜕皮激素（4）结构鉴定技术飞速发展例1：分子量在1000以下者，只需NMR即可决定其结构。例2：每边边长不少于0.1mm的单晶，单用X-射线单晶衍射技术可确定分子立体结构例3：沙海葵毒素，平均分子量达2680，分子式为C129H223N3O54，其中有64个C*※1974年提得纯品※1981年发表平面结构三、天然化合物结构改造的发展例如：植物抗癌药物紫杉醇的全合成.1、天然药物化学2、天然药物化学在中医中的作用3、天然药物的药效物质基础