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卫生资格考试—药学2抗恶性肿瘤药物抗病毒药和抗艾滋病药抗菌药抗生素维生素3第十三单元抗恶性肿瘤药物化疗药物分类，按作用靶点分：以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等（直接作用于DNA，干扰DNA和核酸合成）以有丝分裂过程为靶点：天然活性成分等按作用机制和来源分：烷化剂抗代谢物抗肿瘤天然药物及其半合成衍生物基于肿瘤生物学机制的药物4烷化剂5氮芥类•作用机制：氮芥类化合物分子由两部分组成。烷基化部分是抗肿瘤的功能基。载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质•根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥6作用机制•脂肪氮芥：氮原子碱性较强，双β-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用•芳香氮芥：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核中心作用。引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N的碱性。7氮芥类—美法仑•美法仑烷化部分是β-氯乙胺，载体部分是L-苯丙氨酸，人体必须氨基酸，有茚三酮和氨基酸显色反应。•用于各种实体瘤和血液肿瘤的治疗芳香氮芥8氮芥类—环磷酰胺脂肪氮芥9乙撑亚胺类合成原理：脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用，故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性，达到降低毒性的作用10乙撑亚胺类—塞替哌•代谢：在肝内被P450酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替派的前药。•与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的N进行烷基化。OPNNN替哌11亚硝基脲类结构特征：1.具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元2.β-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等3.具有最广谱的抗肿瘤作用4.N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的键不稳定，生理条件下就分解成亲核试剂，与DNA的组分发生烷基化作用机制：亲核试剂与DNA形成链间交联产物（发生在一条DNA链的鸟嘌呤和另一条链的胞嘧啶之间）12亚硝基脲类—卡莫司汀13金属配合物—顺铂14二、抗代谢药物作用机制：通过抑制DNA合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性也较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现毒性特点：抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性较少。抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的。15抗代谢药物分类16尿嘧啶抗代谢物—5-FU17尿嘧啶抗代谢物—卡莫氟18胞嘧啶抗代谢物—盐酸阿糖胞苷19嘌呤抗代谢物•设计思路：腺嘌呤和鸟嘌呤是ＤＮＡ的组成部分，次黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体，嘌呤拮抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。20嘌呤抗代谢物—巯嘌呤巯嘌呤6-MP作用机制：体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸（AMP）；还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。21叶酸类抗代谢物•叶酸是核酸生物合成的代谢物•叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。NNNNH2NOHNHNHOOOHHOOH22叶酸类抗代谢物——甲氨蝶呤23抗肿瘤天然药物及其半合成衍生物按来源不同分：抗生素和植物药有效成分抗肿瘤抗生素代表药物：盐酸多柔比星（阿霉素）、盐酸柔红霉素、盐酸表柔比星、盐酸米托蒽醌抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物：羟喜树碱、盐酸伊立替康、盐酸拓扑替康、依托泊苷（依托泊苷磷酸酯）、替尼泊苷、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、硫酸长春地辛、酒石酸长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛24博来霉素：又称争光霉素，对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌有效。阿霉素：又称多柔比星。广谱抗肿瘤药物，主要治疗乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等硫酸长春新碱：对淋巴细胞白血病治疗作用好。紫杉醇：对难治性乳腺癌、卵巢癌有效。25262728293031第十四单元抗病毒药和抗艾滋病药32开环核苷类（无糖环）——阿昔洛韦3334第二节核苷类又名:病毒唑35尤其对A2型亚洲流感病毒感染有效。36二、抗艾滋病药物沙奎那韦：第一个上市治疗艾滋病的蛋白酶抑制药。与核苷类逆转录酶抑制药合用治疗晚期HIV感染。37核苷类逆转录酶抑制药——齐多夫定383940414243第十五单元抗菌药一、喹诺酮类抗菌药第一代：抗菌谱窄，对G-有效。对G+和铜绿无效。：萘啶酸、吡咯酸，因疗效不佳，副作用大，已淘汰第二代：抗菌谱有所扩大，因吸收代谢后在尿液和胆汁中浓度很高，故对急慢性肾盂肾炎、膀胱炎和前列腺炎等尿路感染及胆道感染、菌痢和肠炎等疗效更好。代表为吡哌酸(PPA)、西诺沙星等。大多已淘汰。第三代：抗菌作用更强，较低浓度即显抗菌活性。对G-、G+有效。均含氟原子，故称又“氟喹诺酮类”。用于治疗重感染及反复发作的慢性感染，特别是泌尿系统感染。主要品种有：氟哌酸、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、甲氟沙星、恩诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、加替沙星和司帕沙星等等。这一代是目前临床应用最为广泛的沙星类药物。第四代：如莫西沙星、克林沙星和吉米沙星等。超广谱抗感染药44（一）基本结构:吡啶酮酸的衍生物作用机制：抑制DNA回旋酶（二）类型:第十五单元抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药45（三）构效关系1、吡啶酮酸的A环是抗菌作用必需的基本药效基团。3位-COOH、4位C=O与DNA促旋酶和拓朴异构酶IV结合，为抗菌活性必须部分。2、B环可以是苯环、吡啶环、嘧啶环等。3、1位取代基为烃基或环烃基活性较佳，其中以乙基或与乙基相近的氟乙基或环丙基取代活性较好。4、6位引入F，可使抗菌活性增大。5、7位引入五元或六杂环、抗菌活性增加，以哌嗪基最好。6、8位以F，-OCH3取代或与1位以氧烷苯成环，活性增加。7、5位引入-NH2可提高吸收能力或组织分布选择性。第一节喹诺酮类抗菌药46（四）理化性质(1)3，4位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物。(2)光毒性：在室温下相对稳定，但光照可分解，分解产物具有毒性在酸性下回流可发生脱羧，生成的脱羧产物活性消失。(3)7位的含氮杂环在酸性条件下，水溶液光照可发生分解反应。第一节喹诺酮类抗菌药47（五）代谢特点喹诺酮类药物口服吸收迅速，在体内分布较广，多数药物在尿中能保持高于对病原微生物的最小抑制浓度大多数喹诺酮类药物的代谢物为3位羧基与葡糖醛酸的结合物，其次的代谢反应发生在哌嗪环上。第一节喹诺酮类抗菌药48（六）毒性喹诺酮类药物结构中3，4位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。如果在喹诺酮的8位有氟原子存在，则有光毒性。喹诺酮类药物可抑制细胞色素P450酶。少数喹诺酮类药物还有中枢渗透性，增加了中枢毒性。喹诺酮类药物还有胃肠道反应和心脏毒性。第一节喹诺酮类抗菌药49（七）典型药物*诺氟沙星：最早的第三代化学名:1-乙基-6-氟-4-氧代1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸又名氟哌酸，在室温下相对稳定，但在光照下可分解，得到两种7-哌嗪环开环产物，从而产生光毒性。在酸性条件下回流可进行脱羧得到3-脱羧产物，失去抗菌活性。极易与金属离子螯合，降低疗效同时金属离子流失。本品具有良好的组织渗透性，抗菌谱广，对革兰阴性菌和革兰阳性菌都有较好的抑制作用，特别是对铜绿假单胞菌的作用大于氨基糖苷类的庆大霉素。第一节喹诺酮类抗菌药50（七）典型药物*环丙沙星：广谱抗菌药诺氟沙星分子中1位乙基被环丙基取代所得性质:1.白色至淡黄色或类白色结晶，味苦，微溶于水。2.具有酸碱两性，溶于酸及碱。3.环丙沙星稳定性好，室温保存5年未见异常。4.极易于M2+（如Ca2+，Fe3+，Zn2+等）形成螯合物。故不宜于老人及儿童使用或久用。亦不宜于与牛奶等含钙食品和药物同服。第一节喹诺酮类抗菌药51*氧氟沙星*左氟沙星性质:1.黄色结晶，味苦，微溶于水，具旋光性、左旋体为左氟沙星。左氧氟沙星较氧氟沙星相比，其优点为：①活性强②水溶性好，更易制成注射剂；③毒副作用小，为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者。主要用于G-所致呼吸系统、泌尿系统、消化系统及生殖系统感染。毒性为上市中喹诺酮类中最小。第一节喹诺酮类抗菌药52（一）基本结构母体：对氨基苯磺酰胺（二）作用机理与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸PABA产生争性拮抗，抑制二氢叶酸合成酶。第二节磺胺类药物及抗菌增效剂53（三）构效关系SNHOOH2NR以其它基团取代或置换可保持或丧失活性，氨基的游离或潜在的游离状态是活性的关键与氨基必须互成对位，邻位或间位异构体无活性；以其它酰胺基团代替，活性降低其它芳环或引入其它基团，活性降低或丧失单取代活性增加，杂环取代更好，双取代活性丧失54（四）理化性质磺酰氨基的性质1.酸性2.重金属离子取代反应芳伯氨基的性质1.弱碱性2.自动氧化反应3.重氮化偶合反应4.与芳醛缩合反应第二节磺胺类药物及抗菌增效剂55（五）典型药物磺胺甲恶唑磺胺嘧啶第二节磺胺类药物及抗菌增效剂56（六）抗菌增效剂：甲氧苄啶机制：抑制二氢叶酸还原酶复方新诺明：磺胺甲恶唑和甲氧苄啶按5:1比例配伍，用于泌尿道、呼吸道、外伤及软组织感染等。第二节磺胺类药物及抗菌增效剂57（六）作用机制A.磺胺类药物结构与细菌生长必需物质对氨基苯甲酸分子形状、大小、电荷分布相似，竞争性抑制二氢叶酸合成酶。B.甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶，使四氢叶酸不能生成，与磺胺类药物合用增效。第二节磺胺类药物及抗菌增效剂58三、抗结核药长合用，以延缓耐药性的产生。（一）类型1.抗生素类氨基糖苷类：链霉素*大环内酰胺类：利福平△利福喷汀2.合成类对氨基水杨酸钠*异烟肼*盐酸乙胺丁醇吡嗪酰胺59利福平结构特点:1.27个碳原子的大环内酯胺2.含有1,4萘二酚3.侧链有哌嗪环性质:1.鲜红色或暗红色粉末；2.易氧化变质，对光敏感；注意:利福平是酶的诱导剂代谢产物显红色三、抗结核药60异烟肼化学名:4-吡啶甲酰肼性质:1.白色结晶，味微甜后苦，易溶于水；2.稳定性差，遇光变质①肼基还原性，易被氧化；②酰肼具水解性，生成异烟酸和剧毒游离肼（光、M2+、T、pH催化）3.与金属离子络合如铜离子显红色。避免与金属容器接触。4.与醛缩合成腙，毒性降低。5.肼基具有还原性，与硝酸银作用被氧化成为异烟酸，析出金属银。常用抗结核药。常与其他合用，减少结核杆菌的耐药性。三、抗结核药61盐酸乙胺丁醇性质:1.白色结晶，略有引湿性，极易溶于水，具旋光性2.2个手性碳原子，只有3个异构体，药用右旋体。机制：与二价金属离子，如Mg2+结合，干扰RNA合成。三、抗结核药62四、抗真菌药（一）类型1）咪唑类克霉唑、咪康唑、酮康唑、益康唑2）三唑类氟康唑、伊曲康唑（二）作用机制抑制真菌细胞色素P450，诱导细胞通透性发生变化，细胞死亡。63咪唑类酮康唑：是第一个可口服的咪唑类抗真菌药物。浅表及深部真菌感染均有效；可用于前列腺癌的缓解治疗。四、抗真菌药64三唑类氟康唑：含有两个弱碱性的三氮唑环和一个亲脂性的2，4-二氟苯基，一定的水溶解度。弱碱性，具有蛋白结合率低，生物利用度高，具有穿透中枢的特点四、抗真菌药656667686970717273747576第十六单元抗生素分类青霉素类头孢菌素类β-内酰胺酶抑制剂类非经典β-内酰胺抗生素类第一节β-内酰胺类抗生素77第一节β-内酰胺类抗生素结构特征NHONH2CH2CH2COOH含有四个原子组成β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团因β-内酰胺由四个原子组成，分子张